低分子肝素是不同的[1]

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1、1,低分子肝素结构的不同对临床的指导意义,2,低分子肝素抗凝机制 好的LMWH具备的特征 低分子肝素不同的原因,3,低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用,低分子肝素,使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1,使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗IIa比=34:1,4,增加的抗因子Xa:抗因子IIa 比值和多种作用机制1 生物利用度高, 半衰期长而且 独立于剂量的清除率1,2 可预计的药代动力学1,2 可能更少免疫原性1, 2,1. Hirsh J, et al. Chest 1998;114

2、:489S-510S 2. Weitz JI. N Engl J Med 1997;10:688-98,低分子肝素 特性,低分子肝素 优势,与UFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势,更好的安全性及减少出血事件2 固定剂量1 能够在家庭使用 节省资源及费用 可预测的抗凝效果1 无需实验室监测2 减少实验室费用 减少肝素诱导血小板减少症的发生率2,5,好的低分子肝素的特征,抗Xa/抗IIa比值高 药代动力学特点 生物利用度高 血浆抗Xa因子活性 半衰期长 达峰时间短 不同临床情况下应用的可靠性 在足够多的患者中进行了研究 在特定患者中进行了研究,6,欧洲药典显示低分

3、子肝素 依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1,1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S,Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4,A

4、nti-Xa Anti-Iia 比率 (IU/mg 干质) (IU/mg 干质) Enoxaparin1 依诺肝素 102.8 24.9 4.1 Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5 Reviparin2 瑞肝素 127 36 3.5 Dalteparin1 达肝素 167.2 64.2 2.4 Certoparin1 舍托肝素 106.4 44.7 2.4 Tinzaparin1 亭扎肝素 99.6 53.7 1.9 UFH3 普通 肝素 193 193 1.0,7,皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位： 依诺肝素皮下注射后的抗因子Xa 活性生物利用度最

5、高,及其曲线下面积,最大抗Xa活性,F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640,8,1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-12 2. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995;73:398-401,在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下,各LMWH的血浆抗Xa浓度,1.0,2.0,3.0,4.0,0,5.0,半衰期 (h),NS2,P0.052,P0.052,AUC (1000 IU

6、anti-Xa/ml),0,0.4,0.8,1.2,1.6,P0.0011,P0.0011,P0.0011,达肝素 5000 IU anti-Xa,依诺肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa),那屈肝素 3075 IU anti-Xa,Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg,较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用,LMWH, low-molecular-weight heparin,9,F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640,在

7、不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下，抗Xa因子活性存留时间： 依诺肝素的缓慢清除导致其皮下注射后血浆中抗Xa因子活性存在时间比那屈肝素，达肝素更长,抗Xa活性存留时间 （均值标准差）,4000 IU Anti-Xa,3075 IU Anti-Xa,2500 IU Anti-Xa,10,依诺肝素 克赛,那屈肝素,达肝素,小时,F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640,皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间 依诺肝素达到最大抗因子Xa 活性时间明显短于达肝素或那屈肝素,1

8、1,药代动力学研究证明：克赛是表现卓越的LMWH,克赛抗Xa/抗IIa比值最高抗凝效果好，而出血风险小 药代动力学特点 生物利用度最高克赛抗凝作用强 半衰期最长克赛抗凝作用持续时间长 达峰时间最短克赛抗凝起效快 不同临床情况下应用的可靠性 在足够多的患者中进行了研究 在特定患者中进行了研究,12,化学结构不同 分子量/分子分布不同,生产工艺，主要是解聚方法的不同,为什么低分子肝素有这些不同？,药代动力学特点不同,临床效果不同,13,(1) MARDIGUIN J., Mode dobtention des hparines de bas poids molculaire- Obtention

9、de LOVENOX par dpolymrisation. Symposium LOVENOX Paris, Octobre 1987,普通肝素,活性位点,活性位点,标准低分子肝素 亚硝酸脱氨基作用,活性位点变性,活性位点,克赛 Beta 消除,2个完整的活性位点,依诺肝素（克赛）：独特的制备工艺,碱性解聚在终末基团形成双键,14,依诺肝素（克赛） Clexane,那屈肝素 Nadroparin,达肝素 Dalteparin,化学结构不同,相同的主链,不同的 末端侧链,15,Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3)

10、:5-16,不同的制造工艺导致不同的化学结构,降解端,未降解端,那屈肝素,达肝素,Reviparin,Certoparin,依诺肝素克赛,Tinzaparin,降解后末端的区别：依诺肝素是六原环；达肝素和那曲肝素均为五原环， 后两者仅为钙离子和钠离子的区别。,16,R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1

11、639-1645,产品,(通用名，商品名),平均分子量 （道尔顿） 梯度法,Ardeparin 阿地肝素,6460,Dalteparin 达肝素,6100,Enoxaparin 依诺肝素克赛,4170,Nadroparin 那屈肝素,4470,Parnaparin 帕肝素,6610,Tinzaparin 亭扎肝素,6100,平均分子量不同,依诺肝素（克赛）平均分子量最低,17,J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular W

12、eight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353,Nadroparin 那屈肝素,Enoxaparin 依诺肝素,Dalteparin 达肝素,Parnaparin 帕肝素,ardeparin,tinzaparin,CY 222,certoparin,Heparin (PM) 普通肝素,低分子肝素的分子量分布不同,依诺肝素（克赛）分子量分布集中,18,好的低分子肝素的特征,抗Xa/抗IIa比值高 药代动力学特点 生物利用度高 半衰期长 达峰时间短 不同临床情况下应用的可靠性 在足够多的患者中进行了研究 在特定患者中进行了研究,分子结构和

13、药理学特性的不同， 因此临床疗效不同,19,从不同的生产工艺到不同的临床效果， 依诺肝素是唯一在NSTEACS双盲研究中被证明优于UFH的 LMWH,1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21 2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8 4. Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-601 5. Cohen M, et al N

14、 Engl J Med 1997;337:447-52,LMWH, low-molecular-weight heparin; UFH, unfractionated heparin,FRAXIS2(nadroparin) n=3468,FRIC3 (dalteparin) n=1482,TIMI 11B4 (enoxaparin) n=3910,ESSENCE5 (enoxaparin) n=3171,3.9%,0%,-14.9%,-16.2%,LMWH superior,UFH superior,UA/NSTEMI 14 天联合终点,Relative Risk Ratio (RRR),Si

15、gnificance,NS,P=0.03,P=0.02,NS,克赛的循证医学研究涉及近5万例患者 在不稳定型心绞痛和非ST段抬高心梗中有6项研究22000例病人，因而获得指南推荐。,1997 ESSENCE 1999 TIMI11B 2003 INTERACT 2004 SYNERGY 2006 STEEPLE 2007 STEEPLE1年随访结果,21,低分子肝素的推荐仅限于依诺肝素（克赛）,2007 UA/NSTEMI 指南更新 抗凝治疗,22,国际权威机构及临床指南均认为低分子肝素 是不能够互换的药物 临床选用低分子肝素应依据每种低分子肝素 各自的临床证据、被批准的适应症和推荐剂量,23,低分子肝素是通过普通肝素原料解聚过程得到的一种复杂多聚糖混合物，具有工艺依赖的特殊性。 特殊的生产工艺，决定了不同的分子结构和药理学特性 依诺肝素的分子结构和优越的药理学特性决定了它的临床效果,总结：为什么LMWH会有不同的临床结果,24,谢谢！,