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1、2016中国成人急性淋巴细胞 白血病诊断与治疗指南,安徽医科大学第二附属医院 血液科 翟志敏,一、首先介绍一例复发难治B-ALL患者,成人ALL是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20-30%，目前预后和疗效不甚满意。 一例复发难治B-ALL患者CAR-T治疗缓解后再复发病因探索中的启发。,患者34岁年轻女性，因持续发热7天，查血发现白细胞明显升高入院，经MICM系统检查确诊为“B-ALL, 高危”。 骨髓BC 70% 免疫分型：CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+CD71+CD45dim+ 染色体和AL29种相关基因检测均为阴性。,初诊,
2、FSC-A,SSC-A,2016-6-12 免疫分型（骨髓穿刺）： 可测出一群异常细胞 CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+CD71+CD45+,约为70%,CD45,SSC-A,CD45,CD19,CD45,CD10,CD45,Cy79a,CD22,CD45,CD20,CD45,CD45,CD38,CD34,SSC-A,CD45,CD71,2016.6.12 骨髓免疫 分型等,2016.6.21 VDCLP 方案化疗,2016.9.20 骨穿提示 复发，再诱导化疗无效,2016.10.11 输CAR-T治疗,2016.11.7 骨穿（细胞学 MRD提示
3、缓解）,3个月后2017.2.4 骨穿提示复发 （第二次）,2017.2.24 Flag+VP-16 方案化疗,2016.8.22 骨穿提示 细胞学缓解，但FCM-MRD未CR,MRD,CD34,CD45,CD10,CD19,VDCLP化疗 14天MRD(BM),CD34,CD45,CD10,CD19,结束后细胞学缓解 MRD(BM),CD34+CD45dim 27.2% CD10+CD19+CD45dim 32%,CD45,CD34,CD19,CD10,CD34+CD45dim 9% CD10+CD19+CD45dim+ 8.4%,CD34+CD45dim 0.43% CD10+CD19+C
4、D45dim 0.44%,首次化疗后 MRD(PB),MRD,CD45,CD34,CD19,CD10,第一次复发MRD(BM),CD34+CD45dim 43% CD10+CD19+CD45dim+ 53%,CD45,CD34,CD10,CD19,第一次复发MRD(PB),CD34+CD45dim 3.52% CD10+CD19+CD45dim 3.7%,CAR-T治疗后第二次缓解MRD(BM),CD34+CD45dim 1.38% CD10+CD19+CD45dim 0%,CD45,CD34,CD19,CD10,MRD,CD45,CD34,CD19,CD10,CAR-T治疗后第二次缓解MRD
5、(PB),CD34+CD45dim 0.08% CD10+CD19+CD45dim 0%,CD45,CD34,CD19,第二次复发MRD(BM),CD34+CD45dim 39% CD10+CD19-CD45dim 50.5%,第二次复发MRD(PB),CD34+CD45dim 24% CD10+CD19-CD45dim 26%,CD10,CD10,CD19,CD45,CD34,MRD,2017.2.23 MRD(BM),CD34+CD45dim 76% CD10+CD19-CD45dim 85%,2017.2.21 MRD(PB),CD34+CD45dim 40% CD10+CD19-CD4
6、5dim 41%,胞内（PB） CD19（-）,胞内（BM） CD19（-）,SSC-A,SSC-A,CD34,CD34,CD45,CD45,CD19,CD19,CD10,CD10,提示该患者白血病细胞恶性度极高，预后极差，为什么？,CD71,“ CD71抗体, 转铁蛋白受体抗体”,BCR/ABL1 Like B-ALL,二、中国成人急性淋巴细胞白血病诊断、治疗的指南（2016版）, 、 ALL诊断分型和预后评估,1、诊断分型,采用MICM（形态、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用WHO2008标准。 除外混合表型急性白血病。 最低应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证急性淋巴
7、细胞白血病(ALL)患者诊断的可靠性。免疫分型应采取多参数流式细胞术。(1)骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例20%才可以诊断ALL（NCCN2012）。 (2)最低诊断分型建议参考欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)标准。,2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤的分类关于前体淋巴细胞肿瘤的具体分型,B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分类) 伴重现性细胞遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,2、成人ALL的预后危险度分层,(1)标危组年龄35岁，白细胞计数B-ALL30109/L、T-ALL100109/L，4周内达CR。 (2)高危组年龄35岁，白细胞计数(WB
8、C) B-ALL30109/L 、T-ALL100109/L。 免疫分型为pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL或t(4;11)/MLL1-AF4；达CR时间超过4周。,3、几种特殊类型ALL特点,形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为Burkitt淋巴瘤/白血病的金标准，不能仅依据一项指标诊断，而应综合考虑多项指标确诊。,Burkitt淋巴瘤/白血病的预后不良因素包括：年龄偏大体能状况差疾病晚期(III期以上)骨髓(尤其是外周血出现原始细胞)或中枢神经系统受累乳酸脱氢酶(LDH)增高等。,四. ALL的治疗,ALL患者一经确诊后应尽快开始治疗。,1、A
9、LL的预治疗,2、Burkitt淋巴瘤/白血病的治疗,诱导缓解和缓解后治疗治疗方案建议采用短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程应不少于6个，如MDACC的Hyper-CVAD、HD-MTX+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。鉴于CD20单克隆抗体(美罗华)可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗。,治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病(CNSL)预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进行。 考虑预后不良的患者可进行干细胞移植：有合适供体者可以行异基因干细胞移植(Allo-SCT)，无供体者可以考虑自体干细胞移植(ABMT)。,3、Ph阴性ALL的治疗,
10、4、Ph阳性ALL的治疗(Ph+-),诱导治疗：(一)非老年(年龄60岁)Ph+-ALL的治疗 和一般Ph阴性 ALL一样，建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案(VDP)诱导治疗；鼓励进行临床研究。 一旦融合基因或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph-ALL治疗序列：(1)Ph/BCR-ABL阳性ALL治疗中可以不再应用门冬酰胺酶。,(4)建议于诱导化疗结束时(约为治疗的第287天左右)复查骨髓和细胞遗传学(诊断时有异常者)、BCR/ABL融合基因，判断疗效。 (5)有干细胞移植条件者，行HLA配型，寻找供体。,(2)自第8天或第15天
11、开始加用酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼等)，伊马替尼用药剂量400mg-600mg/日，持续应用。若粒细胞缺乏(尤其是0.2x109/L)持续时间较长(超过1周)、出现感染发热等并发症时，可以临时停用伊马替尼，以减少患者的风险。 (3)血像恢复后(白细胞1x109/L，血小板50x109/L)可以进行鞘内注射。,缓解后治疗Ph/BCR-ABL阳性ALL的缓解后治疗原则上参考一般ALL，但可以不再使用门冬酰胺酶。伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束(无条件应用伊马替尼的患者按一般ALL的治疗方案进行，维持治疗可以改为干扰素为基础的方案)。有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行Allo-SC
12、T；伊马替尼持续口服至行造血干细胞移植。Allo-SCT后应定期监测BCR/ABL融合基因表达，伊马替尼至少应用至两次融合基因为阴性。,无供体、无条件或其他原因不能行Allo-SCT治疗者，继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患者可选择ABMT，ABMT后的患者可予继续伊马替尼(无条件者用干扰素)维持治疗。 无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后予干扰素为基础的维持治疗。 CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。,维持治疗可以应用伊马替尼治疗者，用伊马替尼维持治疗(可以联合VCR、糖皮质激素，至CR后2年)。不能坚持伊马替尼治疗者，采用干扰素(可以联合VCR、糖皮质激素)维
13、持治疗，300万单位/次，1次/隔日(可以联合VCR、糖皮质激素)，缓解后至少治疗2年。维持治疗期间应尽量保证3-6个月复查一次：血常规、骨髓象、染色体核型和/或融合基因(BCR/ABL)。,老年Ph+-ALL：可以在确诊后采用伊马替尼+V(D)P为基础的治疗。伊马替尼连续应用，V(D)P方案间断应用；整个治疗周期至缓解后至少2年。,5、微小残留病(MRD)的监测ALL整个治疗期间应强调MRD的监测：(1)早期诱导治疗期间(第14天)或结束时(第28天)；(2)缓解后定期监测，应保证缓解后第16、22周的残留病监测。残留病水平高的患者具有较高的复发危险,应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。
14、 MRD的监测一般采用多参数色流式术，表达特殊融合基因者(如BCR/ABL)可以结合基因表达。,6、中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断、预防和治疗,诊断标准目前CNSL尚无统一诊断标准。1985年在罗马讨论关于急性淋巴细胞白血病预后差的危险因素时提出CNSL下列诊断标准：脑脊液白细胞计数0.005109/L(5个/l)，离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。,CNSL的预防、治疗任何类型的成人ALL均应强调中枢神经系统白血病的早期预防。预防措施可以包括：(1)鞘内化疗；(2)放射治疗；(3)大剂量全身化疗；(4)多种措施联合。,鞘内化疗：诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外
15、周血已没有原始细胞后即行腰穿、鞘注(白细胞1109/L，血小板50109/L)。鞘内注射主要用药包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用剂量为MTX10-15mg/次或MTX+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三联(或两联)用药。巩固强化治疗中也应进行积极的中枢神经系统白血病(CNSL)的预防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次数一般应达6次以上，高危组患者可达12次以上)，鞘注频率一般不超过2次/周。,预防性头颅放疗：18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗期进行。预防性照射部位为单纯头颅，总剂量：18002000cGy，分次完
16、成。,确诊CNSL的治疗确诊CNSL的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰穿、鞘注。MTX(10-15mg/次)+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三联(或两联)鞘注，2次/周，直至脑脊液正常；以后每周1次4-6周。也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体征好转后再行放疗(头颅+脊髓放疗)，头颅放疗剂量20002400cGy、脊髓放疗剂量1800-2000cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。,7、ALL治疗反应的定义(参考NCCN2012),完全缓解(CR)：(1)外周血无原始细胞，无髓外白血病；(2)三系造血恢复，骨髓原始细胞5%；(3)中性粒细胞绝对计数(ANC)1.0x109/L； (4)血小板计数100x109/L；(5)4周内无复发。,
