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1、第十章 基因与发育,性别决定 个体发育-基因按时空顺序表达的结果,第一节 发育遗传学,什么是发育？ 细胞的分化 细胞凋亡 生物形态的建成 性别分化与繁殖,什么是发育,从生物学角度来说，发育是生物的细胞分裂，分化，形态建成，生长繁殖的一系列过程。 从遗传学角度来说，发育是基因按照特定的时间，空间程序表达的过程。研究基因对发育的调控作用的学科就是发育遗传学（Developmental Genetics) 。,发育遗传学的研究特点,发育是生物的共同属性发育是贯穿每个生物体的整个生活史。对有性生殖生物而言，则是从受精卵开始到个体正常死亡。其中早期胚胎发育过程包括受精、卵裂和胚层分化,是发育的关键的阶段
2、, 如哺乳类的早期发育过程,发育遗传学的研究特点,发育是基因型与环境因子的相互作用遗传控制发育的图式（pattern），发育则是基因按严格的时间和空间顺序表达的结果，是基因型与环境因子相互作用转化为相应表型的过程。,发育遗传学的研究特点,发育调控基因具有保守性无脊椎动物和脊椎动物，如线虫、果蝇和人类的发育途径基本相同，控制发育的基因在进化上是保守的，在结构和功能上有很高的同源性。,发育遗传学的研究特点,发育中基因之间的作用生物发育过程中的基因与基因的相互作用对执行了发育进程的调控。,个体发育的生物学功能,细胞分化的多样性功能细胞分化形态建成生长 生命的延续性功能性别分化繁殖,细胞定向（comm
3、itment）,决定（determination）:早期胚胎期间的全能或多能干细胞在基因的调控下，确定了特定细胞的分化趋势，即指定了这些细胞的分化命运。 例如：受精卵分裂成512个细胞时所有细胞已经定位，并确定了特定细胞的形态建成等命运。 特化（specification）：细胞或组织按照已经被决定的命运自主地进行分化，形成特异性组织或细胞地过程。 例如：被决定命运的细胞，按照指令继续分化成特定的组织，形成体节，器官等不同形态。,决定细胞命运的三个途径,自主特化(autonomous specification): 大部分无脊椎动物的特性(由细胞 继承合子细胞质不同部分，从而使细胞有不同命运)
4、 条件特化(conditional specification)：所有脊椎动物和少部分无脊椎动物的特性（通过与周围细胞 的 相互作用决定细胞命运。） 合胞特化 (syncytial specification)：大部分昆虫纲无脊椎动物的特性（由母体细胞质相互 作用决定）,第二节 细胞分化的基因作用,基因的等价性（genome equivalence） 全能干细胞所有基因是一致的，并且基因具有相同表达的能力。细胞的全能性指生物体的每个细胞都具有能重复个体的全部发育阶段和产生所有细胞类型的能力。植物的细胞全能性大于动物细胞。 例如：Gurdon的爪蟾核移植实验第一个哺乳类乳腺细胞核的遗传克隆Dol
5、ly羊,双重开关（binary switch）, 双重开关（binary switch）：在不同发育途径的决定点上，具有多向分化功能起核心作用的基因。 例如： 无脊椎动物和脊椎动物中控制肌肉细胞的决 定和分化的 myo-D基因基因家族无脊椎动物和脊椎动物中的眼形成基因 无眼/小眼基因,例如：控制肌肉细胞的决定和分化的myo-D基因家族,脊椎动物中的myo-D基因家族成员的核苷酸和氨基酸序列相似，进化上高度保守。 myo-D家族的一种蛋白myogenin由224个氨基酸组成，其中含有HLH域。 myo-D基因家族的作用模式：myf5最先表达，是决定的开关基因myo-D与myf5共同作用维持成肌细
6、胞的一致性所有4种因子协同作用起始肌肉细胞的分化myogenin维持分化的成体表型。,例如：眼形成的主调控基因：无眼（eyeless）/小眼（small eye）基因,1995年Walter Gehring及其同事建立了果蝇的无眼基因和小鼠的小眼Small/pax6基因额外拷贝的转基因果蝇，实现了这两个基因的异位表达（ectopic expression）。无眼基因异位表达的结果在转基因果蝇的腿上长出了完整的果蝇复眼小鼠Small/pax6在转基因果蝇中的表达，证明了无脊椎和脊椎动物的眼形成基因在分子水平上是同源的。,细胞编程性死亡（programmed cell death,PCD）,多细胞
7、生物的一些细胞在发育中不再为生物体所需或受到损伤时，会激活遗传控制的自杀机制死亡。这种自我毁灭的死亡称为细胞编程性死亡。细胞凋亡（apoptosis）是编程性死亡的一种方式。,细胞编程性死亡(programmed cell death)在生物发育中具有重要作用，有关基因发生突变，就会引起发育异常。 例如：正常的蝌蚪变成青蛙时，尾巴的细胞进入编程性死亡。人的指（脚）蹼细胞在胚胎56天后进入编程性死亡。 本该死亡的基因不死亡，导致癌的形成或自身免疫性疾病。 本该不进入死亡程序的细胞发生死亡，引起中风或老年性痴呆等疾病。,细胞病理性死亡(necrosis) (如:机械损伤,化学毒品),细胞病理性死亡
8、 细胞肿胀 细胞内容物泄漏 并导致炎症 由巨噬细胞吞噬,细胞凋亡的特征,细胞收缩 线粒体破裂, 并释放细胞色素C 细胞核中的染色质降解 通常隐藏在细胞膜中的磷脂酰丝氨酸暴露到表面 细胞碎片被周围细胞吸收 吞噬细胞分泌细胞因子抑制炎症产生,调控细胞调亡的基因,1）秀丽新小杆线虫：ced基因,2）昆虫的Reaper基因 3）哺乳动物的细胞凋亡基因ICE基因bcl-2基因bax基因MCL-1基因,Bcl-XL,细胞凋亡在生物发育中的作用,当调控细胞凋亡的相关基因发生突变而打乱细胞死亡程序时，可造成发育异常或引起肿瘤,细胞凋亡与线粒体,线粒体在凋亡的表现 释放细胞色素C 电子传递改变 细胞氧化还原作用
9、改变,第三节 胚胎发育,卵裂（cleavage）:受精卵不断分裂成较小细胞，形成l卵裂球或囊胚的过程。 受精卵 2个细胞 4个细胞 8个细胞桑葚胚 囊胚内细胞团 胚泡腔 滋养细胞胚 胎,原肠胚（gastrulation）: 三种原始胚层的形成(germlayer)神经胚(neurulation) : 形成基本的躯干规划中胚层(mesoderm): 结缔组织，骨，血液，心，平滑肌，睾丸，卵巢外胚层(ectoderm)：表皮，毛发，甲内胚层（endoderm）：消化道，尿道，肝，胆，胰腺,人的发育过程,Fig 25.1 Embryonic development of the marine ani
10、mal Amphioxus, a protochordate.,囊胚腔的功能,为原肠胚形成过程中细胞的迁移提供空间 把将要形成的内胚层器官的细胞拖入胚胎内部，外胚层细胞置于四周。,Vogt (1929)fate map,母系基因在发育中的作用：,在受精前，发育已经开始，雌性生殖系统基因 的表达产生营养物质和 决定因子，转运至卵中，为卵的进一步发育打下 基础分子水平的母爱。 在某些物种中，这些来 自于母亲的基因产物决 定了胚胎发育的基本结构，例如头尾，肚腹的 确定。称为 maternal-effect genes。,dl dl,+ +,X,Mutation embryo due to mater
11、nal effect,dl dl,X,+ +,Wide-type embryo,dl ,dorsal gene 是果蝇母系影响基因之一,干细胞(Stem cell),定义 特点 分类 全能干细胞 多能干细胞 专能干细胞,干细胞（stem cell）,干细胞：能不断增殖更新自身，具有全能分化能力,又可产生各种分化类型的子代细胞。全能干细胞（totipotent）: 能够分化产生各种细胞直至个体的细胞，例如胚胎干细胞（embryonic stem cell）。 多能干细胞（pluripotent stem cell）:具有多种分化能力的细胞。例如不同胚层的特异性细胞可以分化形成特定的组织何器官。
12、多效干细胞（multipotent stem cell）：具有专一分化能力的细胞。例如骨髓中的造血干细胞,干细胞自我更新的方式,不均一分裂，多见于单细胞生物和无脊椎动物 总体不均一，多见于哺乳动物不管是哪一种方式都受到多种反馈调节和细胞间相互作用的调节,1998年11月，美国Wisconsin-Medison University的James.A.Thomson从人类胚胎的囊胚期内细胞群中直接分离了多能干细胞。 同时美国John-Hopkins Bayview Hospital的John.D.Gearhart从终止妊娠的胎儿组织中原本要发育成睾丸或卵巢的部位取得细胞进行培养，得到多能干细胞。,
13、特异组织中分离出干细胞,Vincent Tropepe(science vol 287.2000.3)从成年小鼠的眼睛中鉴定出一种干细胞。这些细胞的克隆可以分化出视网膜特异的细胞类型，包括视杆细胞，双极细胞，Miiller胶质细胞,细胞核的去分化,高度分化的细胞核在一定的条件下，可能脱离原有的分化特征，形成具有高度分化能力的全能干细胞能力。例如：蝌蚪的肠壁细胞核移植到去了核的卵中，发育成蝌蚪。克隆羊多利等。,原来认为的专能干细胞可以分化成毫不相关的细胞类型,1997年4月,Martin.A.Eglitis Hematopoietic cells-microglia and macroglia
14、in brain 1999年2月,Christopher.R.R.Bjornorson Neural stem cells-blood cells 1999年4月,Mark.F.Pittenger Human mesenchymal stem cells-bone,cartilage,fat,tendon,muscle and stroma 1999年5月,B.E.Petersen bone marrow stem cells-hepatic oval cells,人胚胎干细胞技术对基础研究和临床应用的影响,用于修复甚至替换丧失功能的组织和器官。 体外研究人胚胎的发育和不正常发育。 新人类基因
15、的发现。 药物筛选和致畸实验。 基因治疗的细胞源 可自我复制更新，持久发挥作用。,人胚胎干细胞面临的技术难题,胚胎干细胞极易分化为其他细胞，如何维持它在体外扩增时不分化？ 如何定向诱导干细胞分化？ 由胚胎干细胞在体外发育成完整的器官尤其是象心、肝、肾、肺等大型精密复杂的器官还需要技术上的突破。 如何克服免疫排斥反应? 胚胎干细胞有形成畸胎瘤的倾向，其安全性如何？,第 四节：基因在胚胎极性生成中的作用,在胚胎发育过程中， 各种类型的细胞沿前-后和背-腹轴特化，进一步生成各种器官和组织。轴的特化过程是基因作用的结果。,模式形成（pattern formation） （图式形成）,胚胎形成不同类型的
16、细胞，而这些细胞有分别构成不同的组织、器官，并形成有序的空间结构的过程 动物最初的模式形成主要涉及胚轴(embryonic axes)形成和相关细胞的分化 胚轴：前后轴(anterior-posterior axis)背腹轴(dorsal-ventral axis)中侧轴（或左右轴）(mediolateral axis),脊椎动物的躯体规划第一步是体轴的决定。 体轴分:头尾轴(antero-posterior axis)背腹轴(dorso-ventral axis)远近轴(proximo-distal axis）,两栖类：首先被决定的是动植物极（即 头尾）。 鸟类：首先决定背腹极，头尾轴则根据重力和排卵时的旋转决定。 哺乳类：根据胚胎内细胞团（inner cell mass）分隔的位置决定背腹面，头尾可能是在排卵时被决定，还不清楚哺乳类是如何决定左右。,
