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1、细胞的衰老与死亡,第一节 细胞衰老 第二节 细胞的死亡,内 容,一、细胞衰老与机体衰老,(一) 细胞衰老的概念是指随着时间的推移,细胞增殖能力和生理功能逐渐下降的变化过程。细胞在形态上发生明显变化，细胞皱缩，质膜透性和脆性提高，线粒体数量减少，染色质固缩、断裂等。,第一节 细胞衰老（ cell aging ）,现代人类面临着3种衰老： 生理性衰老 病理性衰老 心理性衰老 衰老：是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现,是不可逆的生命过程。人的衰老与细胞的衰老相关联。,5,体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的显微形态,物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系,（二）机体衰老与细胞衰老,1 机体
2、的衰老并不等于体内所有细胞都衰老 不同组织的细胞寿命不同：小肠上皮细胞 25天 、 胰腺上皮细胞约50天皮肤表皮细胞 12个月,2 机体的衰老与体内细胞的衰老有着密切的联系生物体的衰老可能是组织中干细胞的衰老引所致,二细胞衰老与疾病,1. 早老性疾病,早老症(Hayflick-Guilford综合征)儿童,绝大多数Hutchinson-Gilford 早老症的致病原因是由体内核纤层蛋白A（lamin A）基因突变所致。lamin A的基因突变影响DNA损伤修复，基因组不稳定，从而使lamin A蛋白缺陷的细胞终止分裂，衰老过程加并过早死亡。,2.干细胞衰老相关疾病老年性再生障碍性贫血、白血病、
3、骨质疏松、型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂代谢障碍。,第二节 细胞的死亡（cell death）,细胞死亡是指细胞生命活动的结束，细胞死亡有两种不同的形式： 1.坏死 （necrosis）性死亡2.细胞凋亡（apoptosis）,1.坏死 （necrosis）性死亡:由于损伤、缺血或感染引起的细胞死亡现象，伴生炎症。,2.细胞凋亡（apoptosis):由死亡信号诱发的受调节的细胞死亡过程，是细胞生理性死亡的普遍形式。凋亡过程中DNA发生片段化，细胞皱缩分解成凋亡小体，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬，不发生炎症，又称程序性细胞死亡。,程序性细胞死亡：在一定时间内细胞按特定的程序发生死亡，这种死亡具有严格
4、的基因时空性和选择性。,程序性细胞死亡的最终结果是细胞凋亡，而细胞凋亡并非都是程序化的,如：抗癌药所致的细胞死亡、循环负荷过重引起的细胞死亡等,一、细胞凋亡具有重要的生物学意义,1发育过程中清除多余的细胞,蝌蚪发育过程尾部细胞的凋亡,细胞凋亡在指（趾）形成中的作用,程序性细胞死亡对发育中神经细胞数量的调节,2清除正常生理活动过程中无用的细胞衰老的红血细胞、前T、前B淋巴细胞,3清除病理活动过程中有潜在危险的细胞DNA损伤的细胞、有癌变危险的细胞、病毒 感染的细胞,在发育过程中凋亡异常引起并指（趾）,凋亡异常,二、细胞凋亡的形态学和生化特征,1.形态学特征,细胞核的变化核质浓缩，核膜核仁破碎，D
5、NA降解成为约180bp-200bp片段,细胞质的变化细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞色素C到胞浆,细胞膜的变化膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面，胞膜结构仍然完整，,凋亡小体的形成凋亡细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体，无内容物外溢，因此不引起周围的炎症反应，凋亡小体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬,电镜下的凋亡细胞(A-B)与坏死细胞(C),.细胞凋亡的生化特征(1) 染色质裂解为特定的DNA片段,细胞凋亡中DNA内切酶的活化，形成长度180200bp及其整倍性片段 b. 在DNA电泳中形成梯状带,(2) 细胞膜磷脂酰丝氨酸（PS） :是早期凋亡细胞的特殊标志。,(3)
6、胱天蛋白酶（caspase）: (含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)凋亡过程中由这些蛋白酶构成一系列级联反应，使靶蛋白活化或失活而介导各种凋亡事件。,(4) 胞浆Ca2+、pH的变化,(5) 线粒体在细胞凋亡中的作用呼吸链受损 释放细胞色素C(胱天蛋白酶家族激活物) 产生活性氧类物质（ROS）的主要来源，ROS 是细胞凋亡的信使分子和效应分子,特征 细胞凋亡 细胞坏死 诱导因素 生理及弱刺激 强烈刺激 受累范围 单个细胞丢失 成群细胞死亡 膜完整性 保持到晚期 早期即丧失 细胞体积 减少、固缩 增大、肿胀 染色质 凝聚成半月形 稀疏成网状 细胞器 无明显变化 肿张破坏 溶酶体 保持完整 破坏外溢
7、 细胞形状 形成凋亡小体 破裂成碎片 基因组DNA 有控降解 随机降解 大分子合成 一般需要 不需要 基因调控 有 无 后果 不引起炎症反应 引起炎症反应 意义 生理死亡方式 病理死亡方式,细胞凋亡与细胞坏死的区别,3.失巢凋亡是又一种形式的细胞程序死亡,由于细胞与细胞外基质或相邻细胞脱离接触而诱发的。 失巢凋亡作为一种特殊的程序化细胞死亡形式，在机体发育、组织自身平衡、疾病发生和肿瘤转移中起重要作用,三、细胞凋亡的分子机制,（一）线虫和哺乳动物细胞的凋亡相关基因,1.线虫细胞凋亡基因,线虫发育过程中有 1090个细胞，有131个细胞将进入 程序化死 亡；,已发现15个基因与线虫细胞凋亡有关,
8、可分为四组：,细胞死亡基因（cell death gene）: ced-3、ced-4 死亡抑制基因（cell death suppresser gene）:ced-9,(1)直接相关基因,(2)与死亡细胞吞噬有关的基因 ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-8、ced-10,(3)控制 DNA 裂解 基因: nuc-1 (4)特异细胞类型凋亡的基因:ces-1、ces-2 egl-1和her-1,细胞凋亡途径及相关基因,2. 人和哺乳动物细胞凋亡相关基因及其产物,（1）Caspase家族 (ced-3的同源物 )是一类含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，简称胱天蛋白
9、酶（caspase）共同特点: 是富含半胱氨酸，被激活后能特异地切割靶蛋白的天 冬氨酸残基后的肽键。,已发现的Caspase家族成员共有15种,根据在凋亡级联反应中的功能不同可分为两类： 凋亡上游的起始者: Caspase 2、8、9、10 、11； 凋亡下游的执行者: Caspase 3、6、7 。,其中Caspase 1、4、11 参与白细胞介素前体活化， 不直接参加凋亡信号的传递,a. Caspase酶原的活化 ： Caspase酶原在特异位点被切割（通常由另一家族成员催化），切割产生的片段聚合形成由2个小亚基和2个大亚基组成的有活性的Caspase四聚体。,细胞凋亡过程中Caspase
10、级联效应,b. Caspase级联效应：少量活化的起始Caspase能够切割许多下游Caspase酶原，产生大量活化的下游Caspase，其中执行Caspase切割细胞质内及细胞核内重要结构和功能蛋白，导致细胞凋亡。,细胞凋亡过程中Caspase级联效应,（2）Bcl-2蛋白家族 (是线虫ced-9的同源物 ) （B淋巴细胞/白血病-2，B-cell lymphoma/leukemia-2）根据其功能可以分为两大类 :抑制凋亡的Bcl-2: Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1能阻止线粒体外膜的通透化，保护细胞免于凋亡 。促进细胞凋亡的Bcl-2: Bax、Bak，Noxa能够促进
11、线粒体外膜的通透化，促进细胞凋亡。,（4）Fas 和 Fasl,Fas是广泛存在于正常细胞和肿瘤细胞膜表面受体， Fas配体Fasl主要表达于活化的T淋巴细胞， 两者结合将导致携带Fas的细胞凋亡。,（二）细胞凋亡信号信号通路,1. 死亡受体介导的信号转导通路,2. 线粒体介导的信号转导通路,（二）细胞凋亡信号信号通路,四、细胞凋亡失常与疾病,（一）细胞凋亡过低导致的疾病,1细胞凋亡与肿瘤 肿瘤细胞凋亡抑制基因和凋亡活化基因表达异常 如肿瘤细胞常有p53基因的突变或缺失、 一般肿瘤细胞高表达Fasl，借以凋亡淋巴细胞， 而又低表达Fas，而降低凋亡，形成肿瘤细胞 有逃逸免疫及凋亡耐受的特性。,
12、2细胞凋亡与系统性红斑狼疮,由于Fas表达缺陷，引起自身反应性T细胞的凋亡 功能丧失，导致T淋巴细胞凋亡障碍,（二）细胞凋亡过度导致的疾病,1细胞凋亡与神经退行性疾病,中枢神经系统神经细胞的丧失是各种神经退行性 疾病的病理特点,HIV感染的细胞膜表面可表达gp120，其受体 存在于免疫的CD4+T淋巴细胞膜上，当gp120与 CD4+T淋巴细胞结合后，可诱导CD4+T淋巴 细胞凋亡，导致免疫系统崩溃。,2细胞凋亡与AIDS病,3细胞凋亡与心血管疾病,动脉粥样硬化、心肌病、急性心肌梗死，以及心力 衰竭中均伴随着细胞凋亡。,思考题 1.什么是细胞衰老、细胞凋亡？ 2. 细胞衰老与个体衰老的关系如何
13、? 3.简述细胞凋亡的形态学特征及其与坏死的主要区别。 4. 简述细胞凋亡的生物学意义。 5. 动物细胞凋亡主要的两条信号通路是什么？ 6. 何谓Caspase家族? 在细胞凋亡过程中起何作用? 7. 试述细胞凋亡与医学的关系。,推荐阅读资料,1. 美Leonard P.Guarente等编著，李电东主译. 衰老分子生物学. 科学出版社, 2009 2. 王亚平主编，干细胞衰老与疾病. 科学出版社, 2009 3. 美Lewin,B等编著,桑建利，连慕兰等译. 细胞. 科学出版社, 2009 4.翟中和, 王喜中, 丁明孝. 细胞生物学（第三版）. 高等教育出版社, 2007 5. 周柔丽, 医学细胞生物学.( 第二版).北京大学医学出版社,2006 6.易 静 汤雪明 医学细胞生物学. 上海科学技术出版社, 2009 8. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biologyof Cell. 5th ed. New York. Landon. Garland Publishing Inc, 2008,Cell Nature Science EMBO Annual Review of Cell Biology Cell Research,
