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1、,第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocorticosteroidal drugs 【历史】 1.1849，Thomas Addison报告in South London Medical SocietyAddisons disease 2.1912，Cushing报告高皮质内固醇病，后证明系垂体嗜硷性细胞增多症肾上腺与垂体联系 3.1948，Harris证明下丘脑对垂体调控 4.1949，发现糖皮质激素类对风湿性关节炎作用 5.1952，纯化ACTH 6.1981，确定CRH的结构,【分类】 糖皮质类固醇(GlucocorticoidsGCS): cortisol 盐皮质类固醇( M
2、ineralocorticoids MCS): aldosterone 性激素（Sex hormones）: adrostenedione 【构-效关系】P360 共同：C4-5双键，C3酮基，C20羰基。 糖皮质激素：C17- OH、C11 O or OH、C1-2 双键。 C1-2 双键加H、C9加氟-作用。 【激素分泌调节】 CRHACTHCortisol和糖皮质激素免疫和炎症调节因子,1.盐皮质激素：醛固酮（aldosterone, ALD)、去氧皮质酮（deoxycorticosterone）主要参与水盐代谢：保钠排钾水钠潴留。受RAAS、交感神经兴奋影响，不受ACTH调节。2.糖皮
3、质激素（glucocorticoids, GCS)氢化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone) 强的松(prednisone)、强的松龙(hydroprednisone, prednisolone)、地塞米松（dexzmethasone）,【生理作用】 允许作用（Permisive effects）: 1) 广泛而作用小; 2) 增强其他激素和递质作用; 3) 为机体应付严重伤害性刺激所必须。 对机体代谢的影响 1）糖代谢 肝糖原、肌糖原，组织摄取GS使饥饿时血糖；甚至尿糖增加医源性糖尿病 2)蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 负氮平衡；尤骨骼肌、淋巴样组织、骨和皮肤
4、。 3)脂肪代谢：促进分解，抑制合成 脂肪再分布 4)水和电解质代谢：潴钠排钾（弱），Ca+排，而肠道对Ca+ 摄取。,炎症早期：减轻毛细血管扩张，减少渗出，使水肿、白细胞浸润吞噬功能下降红、肿、热、痛症状减轻/消失 炎症晚期：抑制毛细血管和成纤维母细胞增生延缓肉芽组织生成防止粘连及瘢痕形成减轻后遗症 但同时： 降低机体的防御功能，易诱发感染/感染扩散 影响创面愈合,1.抗炎作用,【药理作用】,抗炎原理：,GCS + GR 与靶基因启动子序列的GRE/nGRE结合基因转录增加/减少影响mRNA合成影响蛋白质合成抑制炎症过程的某些环节抗炎效应。 (1)GCS抑制炎症有关细胞因子基因转录细胞因子生
5、成减少细胞因子介导炎症减轻炎症的红、肿、痛减轻，肉芽组织形成减慢。 (2)诱导合成脂皮素抑制PLA2的作用使PG、LT生成减少炎症减轻。 (3)GCS ACE BK。GCS (-) NOS NO 。 (4) 炎性细胞凋亡。,免疫抑制作用 (1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理 (2)诱导淋巴细胞凋亡。 (3)小剂量抑制细胞免疫。大剂量抑制体液免疫，抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成减少。（不明显） 抗过敏：减少过敏介质释放。,2.抗免疫作用和抗过敏,3.抗毒作用提高机体对内毒素的抵抗力和阻遏内热原释放。 4.抗休克为综合作用。包括抗炎和抗毒，改善休克时的心血管功能状态。 5.其他作用 CNS兴奋性;
6、嗜中性白细胞、红细胞和血小板； 血管内淋巴细胞、噬酸性白细胞、噬硷性白细胞和单核细胞 ; ACTH, GH, FSH和LH的释放; 促进胎儿肺的发育. 退热作用。,【药代动力学】 GCSs 口服肠道吸收良好。 2. 主要与 CBG 结合，结合率90%。 3. Cortisone 和 predidnisone 必须在体内转化成 Hydrocortisone and prednisolone 才有活性。 4.在肝脏中降解并与硫酸或葡萄糖醛酸结合而经肾脏排出。,【临床应用】 1.急性和慢性肾上腺皮质功能不足的替代治疗或补充治疗。 2.严重感染或炎症 目的：炎症，改善毒血症状，减少炎症后遗症。 1）急
7、性细菌性感染伴中毒和休克： 大剂量、短期并配合有效抗菌药物使用。 2）重要器官或组织炎症： 结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎和心包炎，风湿性心脏炎，损伤性关节炎，睾丸炎，视神经炎和视网膜炎，虹膜炎和角膜炎，等。,3）病毒性感染视情况而定 一般不用。 3.自身免疫性疾病 、器官移植和严重过敏性疾病肾病综合征、全身性红斑狼疮、皮肌炎、严重风湿病，等。器官移植用药，合用其他免疫抑制药。严重哮喘及其持续状态，严重过敏反应。 4.抗休克 主要用于严重感染中毒性休克。 5.血液病 主要用于急性和慢性淋巴细胞性白血病治疗；非淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少、血小板减少、过敏性紫癜，等。 6.局部应用 慢性湿疹
8、、接触性皮炎、神经性皮炎等,【不良反应】 1.超生理量长期使用引起的不良反应 1）诱发或加重感染。 2）CNS兴奋，失眠、诱发癫痫和精神病。 3）三大物质代谢和水盐代谢紊乱 血糖和尿糖，诱发糖尿病； 蛋白质分解代谢而合成：皮肤变薄、紫色类妊娠纹、骨质疏松、肌肉萎缩、创口愈合不良，影响小儿生长发育； 体脂重新分布：满月脸、水牛背、向心性肥胖； 水钠潴留，血压和眼压，低钾和肌无力。,4）食量增加,胃酸分泌增加，诱发或加重溃疡、出血和穿孔。 5）诱发进行性白内障和骨坏死(尤股骨头和肱骨) 6）雄激素样作用。,2.停药反应 1）医源性肾上腺皮质功能不全 原因：长期用药突然停药，皮质萎缩，无法应付应激状态。 防治：尽量减轻外源性糖皮质激素给予对垂体-肾上腺皮质轴的反馈抑制。如逐渐减量停药，给药时间早8-10点，采取隔日疗法，定期给予ACTH并停药前连用7天iv gtt。 2）反跳现象突然停药或减量过程中，原有病症复发或恶化。 【禁忌症】P367,（1）大剂量突击疗法 （2）一般剂量长期疗法 （3）小剂量替代疗法 （4）隔日疗法GCS的分泌具有昼夜节律性减少不良反应，避免皮质萎缩避免停药反应、反跳现象,用法及疗程,
