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1、慢性肾病钙磷代谢紊乱- MBD的诊治,肾性骨病的诊治与进展,概述 MBD-肾性骨病发病机制 MBD-肾性骨病的临床表现 MBD-肾性骨病的诊治 结语,凡有以下一种或数种表现者，均可诊为CKD-MBDCKD病人血清钙、磷、PTH、VIT D代谢异常； 骨的转化、矿化、体积、线性生长/强度异常； 血管或其它软组织钙化-KDIGO Guideline for CKD-MBD, 2009,慢性肾病-矿物质与骨代谢紊乱 - CKD-MBD 的 “新定义”,肾性骨营养不良的概念,慢性肾病患者常存在钙、磷、PTH、VitD代谢异常；由上述因素引起的骨重塑异常， 即肾性骨营养不良（Renal Osteodys
2、trophy, ROD) 广义：包括. 尿毒症骨病 （尿毒症性骨营养不良） . 非尿毒症性肾性骨病 （如肾小管酸中毒伴发的骨病） 狭义：指尿毒症骨病 （尿毒症性骨营养不良）,对 肾性骨病 认识的历史,1940s：“肾脏病可引起肾性骨营养不良”，“此种骨病对普通维生素D的作用反应极差” -刘士豪，朱宪彝。 Medicine 1943；2：103-161 1950s：“抗维生素D佝偻病”1970s：“维生素D是调节钙代谢的主要激素之一”， “活性维生素D3缺乏是肾性骨病的主要原因之一” 1980s： “1,25(OH)2D3是对PTH进行负反馈调节的主要因素之一”活性维生素D3应用于临床 1990
3、s：活性维生素D3治疗肾性骨病的进展(包括冲击治疗)磷对PTH的直接负反馈调节作用,对 肾性骨病 认识的历史,2000以来： 钙敏感受体及其激动剂； 磷对血管钙化的作用“抗钙化蛋白”的作用； FGF23对骨代谢的作用 Kloth基因的作用 2005：KDIGO推荐用肾性骨营养不良(Renal Osteodystrophy, ROD)和CKD矿物质和骨代谢紊乱（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKDMBD）对肾性骨病进行定义、评价和分类,衰竭的肾脏与-骨的 “对话”,PTH过多,1,25(OH)2D3缺乏,EPO不足,RBC生成
4、不足-贫血,BMP-7缺乏,骨髓,肾性骨病,肾功能衰竭,CKD矿物质紊乱与骨病（CKD-MBD）,钙,Kidney Disease,多系统 毒性,骨病,PTH,PTH,维生素D,磷,FGF23,Goodman WG. Semin Dial. 2004;17:209-216. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953. Picton ML, et al. Kidney Int. 2000;58:1440-1449. Pavlovic D, et al. Sci World J. 2006;6:1599-1608. Urena Torres P, et
5、 al. Kidney Int. 2008;73:102-107. N ENGL J MED 2010; 362:1312-1324,血管 钙化,Putative Mechanisms Linking Hyperphosphatemiaand Cardiovascular Disease,Tonelli M et al. N Engl J Med 2010; 362:1312-1324,慢性肾衰负钙平衡的主要原因,1,25(OH)2维生素D3相对或绝对不足 (1-羟化酶缺乏所致） 钙摄入不足高磷血症 肠道吸收障碍 代谢性酸中毒 其它：铝中毒,“好人”必不可少的重要营养素“坏人”-高磷血症CKD
6、病人-尿毒症毒素（甲旁亢，血管钙化）普通人群血管内皮毒素（致血管钙化）,磷的“身份”,in the Framingham Offspring cohort there was an increase in the composite cardiovascular outcome of 31% for each 1 mg/dl (0.32 mM) increment in serum phosphate apparent across the normal range (0.81.5 mM). Western normal range does not equate to the optimum
7、 range? “ 正常范围 ” “ 最佳水平 ” phosphate: an endothelial toxin? 血管内皮毒素？ Are phosphate binders the new statins ?磷结合剂 ”新的他丁类药物” ？Ellam TJ. Atherosclerosis 2012, 220: 310318,磷的直接毒性血管内皮毒素 Direct effects of phosphate: an endothelial toxin?,磷的 新、老毒性,“老毒性” 磷潴留抑制肾脏1-羟化酶活性，抑制1,25(OH)2D3合成。 减少骨钙释放及降低血钙水平；间接导致PTH分泌
8、增加 高磷血症对甲状旁腺具有直接刺激作用： 刺激细胞增殖及PTH分泌。 “新毒性” 高磷血症诱导血管平滑肌细胞表型转化 ，使其具备成骨细胞的特征，并表达骨桥素、骨钙素等而促进血管钙化。 “里程碑”样的意义,高磷与心血管钙化,Arterial Calcification: Intima vs Media,Proudfoot D, et al. Herz. 2001;26:245-251. Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2959-2964. London GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:173
9、1-1740. Photograph reproduced from Persy V, et al. High-resolution x-ray microtomography is a sensitive method to detect vascular calcification in living rats with chronic renal failure. Aterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:2110-2116, by permission of Lippincott Williams & Wilkins,CKD Patients Ofte
10、n Exhibit Both Intimal and Medial Calcification,代谢性酸中毒对骨骼的影响,慢性代谢性酸中毒，增加骨中矿物质的丢失可使羟磷灰石、钠、钾盐含量净减少 导致骨细胞功能发生改变，抑制成骨细胞基因的表达，增强破骨细胞活性 抑制生长激素轴（IGF-I 轴）对骨生长及结构的营养作用 抑制近曲小管1,25(OH)2D3合成，抑制饮食中钙的吸收 改变血中离子钙、PTH、 1,25(OH)2D3的稳态平衡，使骨的溶解加剧,肾性骨营养不良的分类 Classification of Renal Osteodystrophy,Adapted by permission f
11、rom Macmillan Publishers Ltd: Kidney International. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953. Copyright 2006.,Turnover 周转 Mineralization 矿化 Volume 容量,Turnover 周转,Normal,Abnormal,Low,High,Mineralization 矿化,High,Low,Volume 容量,CRF继发性甲旁亢的主要表现,纤维性骨炎；骨硬化 软组织钙化：皮肤坏死或溃疡、肌腱断裂、 角膜溃疡 关节炎或关节周围炎 重要器官损害： 心、肺、肾
12、、脑等 损害 心血管钙化 对代谢的影响：蛋白质、脂肪、葡萄糖、矿物质,Diffuse Hyperplasia,Single Nodule,Nodular,Early Nodularity,Pattern of Parathyroid Hyperplasia in Renal Hyperparathyroidism,Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F264. Ultrasound photographs reproduced with permission from Scientific World Jo
13、urnal. Pavlovic D, et al. Sci World J. 2006;6:1599-1608. Copyright 2006.,Normal, Secretory Cells,Gland Volume,重视肾性骨病的早期诊断,ROD是CKD常见的、严重的并发症。 在CKD的早期即可发生，透析阶段几乎均存在ROD。 当GFR60ml/min，就由发生ROD的基础。 防治ROD的理想方法 在CKD早期（3期）就开始监测与治疗 对每一项病理生理变化都要进行干预。,肾性骨病治疗与预防,钙剂补充 磷结合剂应用：钙剂、氢氧化铝，思维拉姆,碳酸镧等 活性维生素D：1,25(OH)2D3或1
14、,(OH)D3的应用 钙敏感受体激动剂 其它药物： 降钙素 血液净化: 进一步改进 肾移植 甲状旁腺次全切除,肾性骨病及血管钙化 治疗方法的比较,肾性骨病及血管钙化 治疗方法的比较,控制高磷血症,纠正Ca、P代谢紊乱，控制高磷血症，维持血钙水平正常化 是控制SHPT骨病的基础， 是控制心血管钙化的基础。 优先纠正Ca、P代谢紊乱，再应用活性维生素D制剂,高磷血症的处理,饮食控制；血液净化提高清除效率药物降磷 含钙的结合剂 树脂类结合剂-思维拉姆 碳酸镧 含铁结合剂 其它,血磷控制的靶目标,限制磷的摄入,600800 mg/d（当GFR 10.5mg/dl）发生率高，22 % -50% 禁忌症：高钙血症或低PTH水平 血血钙高于10.5mg/dl 时，应减量或暂停补钙。 血,不含钙、铝的磷结合剂盐酸司维拉姆（Sevelamer hydrochloride，RenaGel ） 盐酸司维拉姆是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷 动物实验资料提示， 1g司维拉姆结合80mg磷； 用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片研究显示，盐酸司维拉姆具有明显降低血磷的作用。,
