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1、常见内分泌代谢疾病的诊治与用药指导,中南大学湘雅医院 张佳妮 2016.10.10,主要内容,糖尿病 骨质疏松症 高尿酸血症与痛风,一、糖尿病,概述临床表现诊断一般治疗药物治疗,概述,定义：糖尿病（DM）是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起分型：T1DMT2DM其他特殊类型糖尿病（胰岛细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化学品所致、感染、不常见的免疫介导性疾病、某些遗传病）妊娠糖尿病,概述,流行病学及危害常见病、多发病，DM及其并发症所致死亡率居全因死亡的第五位发病率：2013年-3.82亿（全球）2
2、015年-1.2亿，11.6%（中国）糖尿病前期15.5%严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题,致残致死的主要原因,临床表现,无任何症状 “三多一少”：多尿多饮多食和体重减轻 并发症:急性-DKA、高渗性高血糖综合征感染性疾病慢性：微血管（肾、视网膜）大血管（动脉粥样硬化）神经系统（中枢、周围、自主）糖尿病足其他（皮肤、癌症、抑郁）,诊断,有糖尿病的症状(三多一少)，并且随机(餐后任意时间，没有刻意不吃饭)静脉血糖 11. 1 mmol/L;空腹(禁止摄入食物8 小时)之后测静脉血糖 7. 0 mmol/L;口服葡萄糖耐量测试OGTT2 小时后静脉血糖 11. 1 mmol/L;非空腹的糖化血
3、红蛋白HbA1C检验值 6. 5%。,诊断,因为影响血糖的因素很多，所以临床医生一般不会根据一次空腹或随机血糖高于正常值，就诊断糖尿病，往往需要做两次以上的检测，或者加做口服糖耐量测定等来帮助诊断,治疗,糖尿病健康教育 医学营养治疗 运动治疗 病情监测 药物治疗,药物治疗,无禁忌症-起始治疗-二甲双胍首选新诊断-血糖高，HbA1c高-INS（单用或者联合）最大耐受剂量口服单药3个月不能维持HbA1c，加第二种口服或GLP-1或INS对于没有达标的患者，不应推迟INS使用时间,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 磺脲类药物:格列吡嗪、齐特、美脲、喹酮 非磺脲类药物:瑞格列奈 那格列奈 双胍类药物:二
4、甲双呱 胰岛素增敏剂:吡格列酮、罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖 DPP-4抑制剂：西格列汀、维格列汀、沙格列汀 SGLT-2抑制剂：达格列净、卡格列净,第一代 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) 第二代 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列齐特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ) 第三代格列美脲 ( glimepiride ),（1）磺脲类（SUs）药物,SUs药物药理机制,刺激胰岛细胞分泌胰岛素：与细胞表面的特异受体（SUR）结合，抑制
5、细胞膜ATP敏感性K+通道（ATP-K+）抑制磷酸二酯酶（cAMP降解酶）活性,SUs用药注意事项,前提是胰岛功能尚可（30%）不宜与其他促泌剂联用避免与水杨酸制剂、磺胺类药物、氯霉素、保泰松、胍乙啶、利血平、肾上腺素能拮抗药、单胺氧化酶抑制剂等药物合用（可减弱糖异生或降低SU与血浆蛋白结合，或降低SU的肝代谢与肾排泄，增强SU的降糖效应-低血糖）避免与噻嗪类利尿药、呋塞米、依他屈酸、糖皮质激素、雌激素、钙拮抗剂、苯妥英钠、苯巴比妥等合用（抑制胰岛素释放，拮抗胰岛素作用、促进SU肝降解，可降低SU降糖作用）存在原发性和继发性失效,常用磺脲类药物主要特点及应用,SUs药物禁忌证,T1DM 有严重
6、感染及严重急性并发症的T2DM 合并严重慢性并发症或伴有肝肾功能不全时 儿童、孕妇、哺乳期妇女 围手术期 胰腺切除术后 对SUs过敏,SUs药物不良反应,低血糖- 最常见 皮肤过敏反应 体重增加 消化系统 可能的心血管不良反应-有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,非SUs降糖药特点,刺激胰岛细胞分泌胰岛素，与SUs结合位点不一样 刺激INS早相分泌-降餐后血糖为主 吸收快、起效快、作用时间短 不可与SUs联合使用,非SUs降糖药,瑞格列奈为苯甲酸衍生物，很少发生低血糖，起始剂量0.5mg，TID，饭前0-30min服用，最大日剂量1
7、6mg。服药后1h达峰，半衰期1h，主要由胆汁经肠道排泄。那格列奈为苯丙酸衍生物，剂量60120mg，TID，饭前0-30min服用，服药后1h达峰，半衰期1.5h。,非SUs降糖药,禁忌证同SUs不良反应：低血糖（较SUs轻）体重增加,（2）双胍类药物,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝糖异生及肝糖输出 促进无氧酵解，增加骨骼肌等组织摄取和利用葡萄糖 抑制或延缓胃肠道葡萄糖吸收，改善糖代谢 增加纤溶、抑制PAI-1、改善血脂谱等作用,双胍类药物禁忌证,乳酸酸中毒、肝肾功能不全、心衰、缺氧、高热慢性胃肠疾病、消瘦严重、慢性营养不良T1DM不单独使用T2DM合并急性严重
8、代谢紊乱严重感染、外伤、大手术、孕妇及哺乳期妇女对药物过敏酗酒者 （碘造影剂使用前后暂停至少48h）,双胍类药物不良反应,常见有胃肠道反应：口干口苦、金属味、厌食恶心、呕吐、腹泻皮肤过敏反应：皮肤红斑、荨麻疹乳酸性酸中毒多发于老年人，肾功能不全患者尤要注意苯乙双胍的患者多见,双胍类药物特点,存在剂量效应关系最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g，分23次口服应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞T2DM一线用药，可单/联用T1DM与INS联用可减少INS用量减少血糖波动,（3）胰岛素增敏剂（TZDs）,种
9、类吡格列酮罗格列酮药理机制：增加胰岛素在外周组织的敏感性，减轻胰岛素抵抗；激活PPAR-核转录因子，可调控多种影响糖、脂代谢的基因转录，使胰岛素作用放大；,TZDs禁忌证,T1DM、孕妇、哺乳期妇女、儿童 酮症酸中毒、心衰心功能级以上 活动性肝病及转氨酶升高2.5倍以上 严重骨质疏松和骨折患者 现有或既往有膀胱癌或不明原因血尿,TZDs特点,降脂、抗纤溶，促进脂肪重新分布，内脏-皮下对多囊卵巢综合征有效，使绝经前无排卵型妇女恢复排卵，如不注意则有妊娠可能改善细胞功能罗格列酮：起始剂量4-8mg/d，QD或BID吡格列酮：起始剂量15-30mg/d，QD,TZDs药物不良反应,体重增加水肿-心血
10、管事件头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。可引起贫血和红细胞减少女性四肢远端骨折,（4）-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,种类阿卡波糖伏格列波糖米格列醇药理作用：竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶，抑制糖类分解，延缓葡萄糖和果糖吸收，可降低餐后血糖，但对乳糖酶无抑制作用，不影响乳糖的消化吸收,AGI禁忌证,胃肠道手术后、胃肠道功能欠佳 肝肾功能不全 孕妇、哺乳期妇女、儿童 T1DM不单独使用 合并感染、严重创伤或酮症酸中毒,AGI特点,降低HbA1c，不增加体重 碳水化合物为主的饮食 阿卡波糖-抑制淀粉酶：50-100mg，TID 伏格列波糖-抑制麦芽糖酶、
11、蔗糖酶，0.2g，TID 米格列醇：50-100mg，TID 均应在进食第一口食物后立即服用,AGI不良反应,胃肠道反应：腹胀、排气增多或腹泻 低血糖，尤其与SUs或胰岛素合用时,（5）DPP-4抑制剂,西格列汀（Sitagliptin） ：100mg，QD 沙格列汀 (Saxagliptin)：5mg，QD 维格列汀（Vidagliptin）：50mg，BID 阿格列汀(Alogliptin)：25mg，QD 利格列汀(linagliptin)：5mg，QD,DPP-4抑制剂药理作用,是一类基于肠促胰素的新型的口服降糖药物抑制体内DPP-4酶对胰升糖素样肽-1（GLP-1）的降解作用，通过增
12、加内源性活性 GLP-1及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）水平，针对及细胞进行双向调节,一方面调节细胞，减少高糖水平下胰高糖素不适当分泌，另一方面保护细胞功能，增加胰岛素分泌葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌并抑制胰升糖素分泌，较少发生低血糖还具有增加胰岛素敏感性及调节血脂代谢等胰腺外作用.,DPP-4抑制剂禁忌证和不良反应,禁忌证：孕妇、儿童及对药物过敏者慎用：重度肝肾功能不全、T1DM或DKA不良反应：可能头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等,（6）SGLT-2抑制剂,SGLT-2是参与肾脏重吸收的主要蛋白，它位于肾脏近曲小管，负责原尿中约90%葡萄糖的重吸收。SGLT-2
13、抑制剂则通过抑制这一转运体，减少肾脏对血糖的重吸收，从而达到改善高血糖的目的。SGLT-2抑制剂不依赖于胰岛细胞，可与任何一种糖尿病治疗药物联用协同降糖，并且在糖尿病发生发展中可以全程使用，单用极少发生低血糖。还具有降低血压和减轻体重，并能使心血管系统获益主要的担忧是与泌尿生殖道感染相关的副作用。,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡,单一药物不能满意控制血糖不同作用机理的药物可以联合，扬长避短一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素
14、,T2DM联合疗法的原则,胰岛素分泌和代谢基础分泌：24 单位/天餐后分泌：2426 单位/天低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌胰岛素结构：胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素,DM胰岛素治疗,胰岛素种类,根据胰岛素来源分类牛胰岛素：牛胰腺提取而来，分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同，疗效稍差，容易发生过敏或胰岛素抵抗。猪胰岛素：猪胰腺提取而来，分子中仅有一个氨基酸与人胰岛素不同，因此疗效比牛胰岛素好，副作用也比牛胰岛
15、素少。目前国产胰岛素多属猪胰岛素。人胰岛素：人胰岛素并非从人胰腺提取而来，而是通过基因工程生产的，纯度更高，副作用更少，但价格较贵。,根据胰岛素作用时间分类,超短效胰岛素类似物 短效胰岛素（可溶性人胰岛素）中效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素类似物,超短效胰岛素（胰岛素类似物）,门冬胰岛素-诺和锐（把胰岛素B链上第28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，结果其生物活性没有改变，但吸收更快、达峰效应早，可于餐前或餐后立即注射，应用更方便）,诺和锐（门冬胰岛素）,优泌乐（重组赖脯胰岛素）,短效胰岛素,最常用的一种普通胰岛素，为无色透明液体，皮下注射后的起效时间为2030分钟，作用高峰为24小时，持续时间 58小时
16、。,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素 无色澄清溶液 可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴 特充、笔芯、瓶装,起始作用时间:0.5小时 最大作用时间:1至3小时 作用维持时间:8小时,优泌林R,甘舒霖R,普通胰岛素,中效胰岛素,为乳白色浑浊液体，起效时间为1.54小时，作用高峰 610小时，持续时间约1214小时。,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：1.5小时 最大作用时间：4至12小时 作用维持时间：24小时,优泌林N,甘舒霖N,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2至8小时 作用维持时间：24小时,30%可溶性中性人胰岛素及70%低精蛋白锌人胰岛素混悬液,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2至8小时 作用维持时间：24小时,
