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1、制药无菌灌装控制的进展,沈晋明 博士 教授 博导 同济大学暖通空调研究所,生产产品,生产人员,生产环境,工艺过程,人、生产与环境,无菌灌装环境控制,保证灌装环境无菌是关键 整个生产环境控制（全室控制） 采用局部净化装置 提高灌装环境洁净度级别 如何应对GMP挑战？,无菌灌装环境控制,无菌灌装环境控制,无菌灌装过程中，人是最大的微生物污染源 最大程度的减少人自身的污染 减少无菌生产操作人员对产品的危害， 一般从四种途径出发寻求解决方法： 把人员从无菌环境隔离 限制人员对无菌产品的感染 不让人员进入无菌环境 这三种方法的组合,人员与生产环境隔离,Source: GETINGE La Calhne,
2、Source: GETINGE La Calhne,限制人对无菌产品感染,无菌灌装环境隔离,思路：灌装生产环境实体（物理）隔离 隔离技术（Isolation Technology）早在20世纪80年代就出现，以全封闭局部控制理念替代了全室控制 从控制理念讲，完全隔离的隔离技术是最有效的。因此隔离器（Isolator）是最早出现的一种全封闭隔离装置，内为单向流，对外保持微正压，可达到ISO 5级标准，工作人员仅依靠手套孔操作，使装置内部高洁净度不受外界影响。隔离器对外环境的要求为不低于ISO 8级。,8,Class A Isolator (laminar flow),Class C Isolat
3、or (turbulent flow),无菌隔离器形式,隔离器 Isolator for Powder Filling,软性无菌隔离环境,FDA 1.) Guidance for Industry Sterile Drug Products produced by Aseptic Processing EC GMP Guide, Annex 1 ISPE 2.) Baseline Guide Sterile Manufacturing Facilities USP 3.) 797: Pharmaceutical Compounding Sterile Preparations USP 1208
4、: Sterility Testing Validation of Isolator Systems PIC/S 4.) Isolators used for Aseptic Processing and Sterility Testing (PI 014-3) PDA 5.) Technical Report No. 34 Design and Validation of Isolator Systems for the Manufacturing and Testing of Health Care Products PHSS 6.) Technical Monograph 15 RABS
5、 CAG-001-2005: CETA 7.) Applications Guide for the use of Compounding Isolators in Compounding Sterile Preparations in Healthcare Facilities,隔离器标准与指南,无菌隔离环境局限,隔离器是实现无菌灌装的先进技术，要真正实现全封闭隔离，必须使隔离装置完全适合于工艺生产，实行全自动化，实时监控，定期消毒 隔离器在消毒、检漏、工效以及进入装置的灵活性等方面都存在不足 不是所有生产工艺都可以实现全封闭隔离控制 本意为隔断人员与无菌灌注接触而设置的手套在实际生产中却往
6、往成了主要的污染途径，手套失效也很常见的。这是致命的。,13,无菌灌装环境控制,在保证隔离装置有效性的前提下，为便于消毒、检查以及灵活进出装置，研发了一种新型隔离装置：干预受限的屏障系统 RABS（Restrictive Access Barrier System） 这是20世纪90年代初由法国的一家设备生产商为药品生产而设计的 RABS参照国际生产力促进协会（ISPE）为美国食品和药品管理局（FDA）确立的定义而设计。,14,无菌灌装环境控制,RABS的定义有以下7项标准 硬性隔板，在生产和操作人员之间形成实体的隔离； 单向流，达到ISO 5洁净度级别； 采用手套和自动装置，以避免灌注时人员
7、进入； 设备的传输系统应能避免产品暴露在不洁净的环境中； 表面高度消毒处理； 环境达到ISO 7洁净级别； 干预极少，且在干预后需及时清除污染，门要上锁。,15,洁净室,RABS,隔离器,无菌生产环境控制,控制程度较低,最高控制,RABS控制就产品安全、灵活性、投资等方面介于传统洁净室技术与Isolator之间,RABS无菌环境控制,RABS直到2005年才被ISPE正式定义，是一种介于传统洁净室和隔离器之间的技术 是一种先进的无菌灌装隔离设备，相对于传统洁净室而言，它可以提供一个较小的洁净环境，从而降低对产品、容器的污染。 RABS可以实现象隔离器的封闭状态，将污染降低到最小，也可以在必要情
8、况下进行人为干预的操作。可见RABS技术不仅能满足无菌灌注技术，而且能节省成本，具有一定灵活性,17,RABS无菌环境控制,RABS最大的特点就是采用生物洁净技术，建立一个无菌工艺的受控环境 这在美国药典1116和欧盟GMP的附录一内都有明确规定，能够形成一个半密闭的正压区域，而这种区域可以提供无菌空气，进出口严格控制，限制人为干预，且在区域中的空气压力、悬浮颗粒以及微生物状况进行监控。,18,RABS无菌环境控制,RABS分为两种形式 一种是 “被动型”（passive RABS，无送风装置），隔离装置内空气处理系统是引入外部洁净室的空气经过高效过滤器过滤送至关键区域，且达到ISO 5洁净度
9、级别。通常用于改进（或改造）灌注生产线。 另一种 “主动型”（Active RABS，自带送风装置），通常附有一套传输装置，用于传输包材，灌注容器，以及一些内部环境监测设备等等。隔离装置内送风不直接取自室内空气，而是来自于独立的空气处理系统。 无论对于主动型的，还是被动型的，都需对RABS进行连续的微生物控制。,19,开式 RABS,被动性RABS 系统,闭式 RABS,开式 RABS,主动性RABS 系统,闭式 RABS,开口,封闭,RABS对于Isolator 的三项改进 单向流通 气流屏障 易于进入,22,无菌生产环境控制,RABS无菌控制三大特点,（1）单向流 装置内无菌单向气流垂直于
10、灌注生产流线方向，气流速度可以控制，使无菌空气象活塞一样可以连续地在装置内排除悬浮微生物且不断地更新。 在避免了完全密闭的同时，持续的单向流延长了无菌条件的时间，即使富营养性的食品灌注也可以连续生产72小时，中间不必停工进行清洗、消毒作业。,23,RABS无菌控制三大特点,（2）屏障区 与传统的隔离装置不同的是，RABS装置并不是完全密闭的，具有一道由操作间正压控制的气流屏障，称为屏障区。 无菌区的四周是屏障区，而屏障区也处在单向流通的控制之下。屏障区是一个辅助的保护屏障，有效阻挡外部污染，对无菌灌注容器起保护作用，也方便了装置的清洁和维护作业。,24,RABS无菌控制三大特点,（3）可干预
11、灌注生产线的心脏区域无菌区，生产时只能通过在灌装线的关键部位设置手套箱进行人为干预。其它所有的部位如产品的处理工位和生产线进出点，都可以通过外部的门进入。进入的操作人员不必经过严格无菌处理。可进入干预，但严格受限。 当然通常情况下只有当进行整条灌注生产线的停产时才允许开门进入，先清洗、进行消毒灭菌和手套的泄漏检测。屏障区所有的进出都有登记存储，以保证操作具有良好的跟踪性能。,25,RABS无菌环境级别与形式,根据RABS实体屏障与气流屏障的组合： 主动型RABS（自带风机）分为四种形式：a1，a2，b和c 被动型RABS（不带风机）分为三种形式： 1，2和i RABS根据消毒方式： 对实体屏障
12、进行手工消毒 对直接或间接接触产品的部件进行灭菌，采用可杀孢子的气体在位消毒灭菌,26,RABS优势,灵活地接近系统但在开门状况下会存在风险 较为传统的验证方式但是没有验证标准 较短的验证周期但是可能验证记录不是很充分 低成本除投资降低，但是还是需要保证无菌区，并且更衣也是必须的，所以运行成本仍然很高,27,无菌灌装环境控制,无菌灌装隔离环境,无菌灌装环境控制 Aseptic Filling,Solvay, Holland 荷兰,无菌灌装环境控制Aseptic Filling,Novo Nordisk, Denmark丹麦,无菌灌装环境控制Aseptic Filling,Merck, Fran
13、ce 法国,RABS验证,气流流型的检测 HEPA过滤器的完整性测试/速度 空气洁净度测试 手套箱的泄漏测试 消毒验证：效率、残留物、干燥程度、完全密闭 传递装置的验证 灭菌的验证,33,RABS无菌环境级别与形式,根据RABS实体屏障与气流屏障的组合： 主动型RABS（自带风机）分为四种形式：a1，a2，b和c 被动型RABS（不带风机）分为三种形式： 1，2和i RABS根据消毒方式： 对实体屏障进行手工消毒 对直接或间接接触产品的部件进行灭菌，采用可杀孢子的气体在位消毒灭菌,34,Material compatibility 材料兼容性 Validation/Reproducibilit
14、y 验证/可追溯性 Cycle time 工作周期 Environmental/Safety 环境安全 Broad spectrum antimicrobial efficacy 广谱杀菌效果,RABS选择灭菌方法考虑因素,杀菌剂 H2O2 (VHP) Peracetic Acid (PES) Chlorine Dioxide (ClO2) Ethylene Oxide (C2H4O) Formaldehyde (CH2O),RABS无菌环境灭菌消毒,RABS最佳灭菌方法VHP技术,Hydrogen Peroxide 35%,Flash Vaporization 发生器,H2O2,低温杀菌过程
15、,0-80oC,H2O,O2,+,在低浓度下就可以杀死孢子 在25oC 下0.1-2 mg/L,无色无味 无毒性残留,VaproxTM,RABS最佳灭菌方法VHP技术,无菌环境控制,VHP空间消毒 传统消毒法有许多弊端：有害健康、药物残留、验证困难、需要干燥 VHP消毒原理：将液态H2O2汽化，提高杀孢子能力 适用制药生产场合 低温灭菌过程，可以在 4-80的范围之间进行灭菌 灭菌后残留物少，无需清洗，环保型技术 快速的灭菌循环回路，节省成本，也很容易验证（有专用的化学和生物指示剂） 对材料具有极好兼容性（对装置，电子元件和建筑材料没有损坏） 广谱杀菌，适用于真菌、细菌、芽孢的杀灭 制药生产环
16、境空气质量的验证与监控,39,RABS无菌控制,给料箱灭菌 国际制药工程学会规定给料箱须高压灭菌。 因是“非在位”的灭菌过程，须严格管理给料箱取出、灭菌、更换与消除隐患。 不得用手工方式给料箱灭菌，因无法验证 隔离器允许采用低温无残留杀孢子气体在位消毒屏障和给料箱，用灭活结果确认其灭菌效果,40,Vaporizer,Controls,Blower,Enclosure,Valve,Dry Air In,Air Out,Modular Unit,H2O2,RABS无菌环境灭菌,无菌环境灭菌,42,无菌生产环境控制,图1：灌装区三维模型,图2：灌装点局部放大图,初始方案,43,图3：原始方案z=1.65m截面图,图4：原始方案x=2.2m截面图,灌装区Airpak模拟和方案比较,无菌生产环境控制,方案一在原始方案的基础上使送、排风量增大20%，排风罩高度降低0.3m。,44,方案二在方案一基础上，将送风口高度提高150mm，使送风口中心位置处于灌注口和瓶口之间的中心位置，保证送风以最短的距离送达关键区域。,
