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1、抗生素的合理应用,2018/9/17,2,内容,感染及抗生素的概念 抗生素的药动学/药效学参数 抗生素的抗菌谱 抗生素的合理应用,2018/9/17,3,感 染 infection,细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应炎症感染性非感染性,2018/9/17,4,抗生素,抗生素也称抗菌素，是指由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的某些产物，或用化学半合成法制造的相同或类似的物质，也可化学全合成。 抗生素在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用 抗生素是我国临床应用最为广泛的一类药物，大约占所有临床用药的30-50%。,2018/9/17,5,从感染部位彻底清除
2、细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,抗生素的作用,2018/9/17,6,抗生素的药动学/药效学参数,药动学：即抗菌药物的药物动力学，指用动力学的原理与数学模式，定量描述与概括抗菌药物通过各种途径(如静脉注射、静脉滴注、口服给药等)进入体内的吸收(Absorption，A)、分布(Distribution,D)、代谢(Metabolism,M)和排泄(Elimination,E)过程中，血药浓度随时间动态变化规律的学科。药效学：即抗菌药物的效应动力学，是研究抗菌药物的血清浓度和抗菌药物在感染部位的抗微生物效果之间的关系的学科 。2002年在荷兰奈梅根
3、(Nijmegen)召开的国际抗感染药理学会( internation society of anti-infective pharmacology，ISAP)会议对PK/PD的术语作了统一规定。药动学参数(如AUC、峰浓度)和微生物参数(如MIC)之间的定量关系称之为PK/PD指标,2018/9/17,7,生物利用度(bioavailability)：系指药物从某制剂吸收进全身血循环的速度和程度。通常通过测定药物进入全身血循环的相对量用血药浓度时间曲线下面积AUC0-或尿中排药量表示吸收程度。 半减期(half-life，T1/2)：即指血药浓度下降一半所需要的时间。 MIC：(minimu
4、m inhibitory concentration)：最低抑菌浓度，即为能抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。 MIC90：能抑制90%以上细菌生长的抗菌药物浓度。 AUC：24h内稳态血药浓度时间曲线下的面积。即24hAUC或AUC0-24，或AUC24。 AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。 Peak或Cmax ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。 Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌药物峰浓度和MIC的比值。 PAE(post antibiotic effect)：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，能够抑制细菌生长的时间。 sub MIC effect：亚抑菌浓度作
5、用，即在抗菌药物浓度小于MIC时，抗菌药物对细菌的抑制作用。,2018/9/17,8,根据抗菌药物的药效学原理分类,时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素,2018/9/17,9,其抗菌作用主要依赖于血清浓度超过MIC的时间，超过MIC时间越长，即TMIC越大，抗菌作用越好，并不要求有很高的血清浓度 在血药浓度达到MIC的4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC3040%起效TMIC 4050%保证有效细菌清除 持续后效应-无或轻、中度 其代表类型：b -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨
6、曲南、碳烯类)，克林霉素、大环类脂类、四环素、链霉素、万古霉素等,时间依赖型抗生素,2018/9/17,10,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,时间,浓度,2018/9/17,11,浓度依赖型抗生素,其抗菌作用决定于药物的峰浓度(peak concentration)，峰浓度和MIC比值越大，其抗菌作用越强 AUC/MIC和Peak/MIC是其主要的观察指标 给药目标是达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大 持续后效应 代表类型：氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑,2018/9/17,12,抗菌药物
7、应用的药效学考虑,药动学/药效学（ PD/PK ）参数与抗菌效力(动物模型),TMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值 峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值,2018/9/17,13,时间依赖杀菌 浓度依赖杀菌 抗生素后效应,细菌数量 死亡率 症状和体征的识别,抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和 MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,Dudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambros
8、e PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解 吸收 分布 代谢 排泄,2018/9/17,14,常用抗生素的抗菌谱,青霉素：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体和大多数牛放线菌。头孢霉素：分为四代 第一代主要用于革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌的感染，对-LA的耐受较差 第二代抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较强，对大多数-LA稳定，但对肠
9、杆菌属和绿脓杆菌的活性较差 第三代对革兰氏阴性菌的活性甚强，对大多数-LA稳定，但对G+球菌的作用不及第一、二代强。其中头孢哌酮和头孢他啶对绿脓杆菌有良好作用 第四代抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的-内酰胺酶更稳定，包括头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南,2018/9/17,15,头霉素类：对革兰氏阳性、阴性及厌氧菌或需氧菌均有较强活性，对-LA高度稳定。 单环-内酰胺类抗菌素：氨曲南，对革兰氏阴性菌作用强，对酶稳定，交叉过敏发生率低。 氨基糖甙类：对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性杆菌有良好活性，某些对结核杆菌和其他分支杆菌属有作用。有耳、肾毒性，并可有神经肌肉接头的阻滞作用，有抗菌素的后作用。
10、四环素类：米诺环素、多西环素、四环素、土霉素。抗菌谱广，口服方便。对立克次体、支原体、非典型分支杆菌和阿米巴原虫敏感。 氯霉素类：氯霉素。 大环内脂类：主要作用于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体。组织浓度高。 林可霉素和克林霉素：革兰氏阳性菌和厌氧菌。,2018/9/17,16,多肽类：万古霉素和去甲万古霉素。主要对各种革兰氏阳性菌有强大抗菌作用：MRSA、MRSE和肠球菌。 氟喹诺酮类： 第一代：奈啶酸； 第二代：吡啶酸； 第三代：依诺沙星、氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等等。特点：副作用明显降低，广谱，对革兰氏阴性菌有良好抗菌活性，可对抗耐药性葡萄球菌等革
11、兰氏阳性菌； 第四代：莫西沙星、克林沙星和吉米沙星，保持了原来抗革兰氏阴性菌的活性，加强了抗革兰氏阳性菌及厌氧菌的活性，副作用更小。,2018/9/17,17,抗生素使用理想目标,1. 有效控制感染，达到最佳疗效； 2. 有效预防和减少抗生素的毒副作用； 3. 剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株； 避免导致病人体内正常菌群失调； 选药、给药途径、给药方式合理。,2018/9/17,18,目前临床使用抗生素的现状,2018/9/17,19,目前使用情况,普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大 不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程
12、，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害,2018/9/17,20,青霉素400万u,bid 青霉素200万u,q6h,西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd 西力欣1.5g, q8h,凯福隆2.0g, Bid 凯福隆2.0g, q8h,头孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid 头孢拉定2.0g, q6h,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足： 各种药物的特性 规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力： 造成护士的工作量增加 门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，
13、经济,2018/9/17,21,不规范的给药方式给临床带来的危害,2018/9/17,22,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值 细菌不能彻底清除1 可能有助于耐药细菌的产生2,1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;256 2.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 2001,2018/9/17,23,细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规
14、范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC1天或术后8天。,2018/9/17,27,合理使用抗生素理论要求,“经得起时间考验的”抗生素应该经受5年以上时间的考验 有足够的时间广泛了解药物（尤其副作用）对患者而言，价格相对便宜 没有一个患者愿意一天用3次药以上； 没有一个患者愿意进行5天以上的连续治疗； 没有一个患者愿意用使他们感到病情加重的药物； 没有一个患者愿意为一昂贵的处方付钱。,2018/9/17,28,抗生素的使用,首
15、先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾病的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强、血与组织浓度均较高的抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症,2018/9/17,29,抗生素选用时应考虑,选择的抗生素应覆盖常见病原菌 不同部位的常见病原差别 不同地区与不同年代的耐药性变迁 患者具体情况（年龄、既往病史、经济能力等） 价格低, 毒性小 良好的药代动力学特性 青霉素和头孢菌素过敏病人的替代方案,2018/9/17,30,发热患者肯定存在感染，应使用抗生素 血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素 只要有炎症，就应使用抗生素 某些免疫力低下
16、患者容易感染，应使用抗生素 使用激素患者，应使用抗生素,抗生素应用过程中的某些误区,2018/9/17,31,不同部位感染抗生素的选择,病原菌,抗生素,2018/9/17,32,中枢神经系统感染,中枢神经系统感染是临床上非常危重的病症,早期及时正确地应用抗生素治疗是挽救患者生命、减少后遗症的关键。 常见的致病菌为脑膜炎双球菌、肺炎球菌、单核李司特菌及流感嗜血杆菌。 对于成年患者要注意选用易透过血脑屏障和血脑脊液屏障的药物,才能在中枢神经系统中发挥作用。 红霉素、林可霉素、氨基糖苷类不易达到中枢神经系统病灶 氨苄青霉素、青霉素、磺胺药、头孢噻肟、头孢曲松、美洛培南都是治疗中枢神经系统感染的有效抗生素。 中枢神经系统感染多为一种细菌的感染,故采用一种有效的抗生素即可。 尽量采用杀菌药、静脉给药、剂量宜大。联合用药必须要有明确的指征。中枢神经系统感染也可鞘内给药，但需小剂量、低浓度、慢速度逐次给药,
