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1、口服吗啡不良反应的对策,同济大学附属上海第十人民医院许德凤,目录,概述 阿片类药物不良反应的应对误区 阿片类药物不良反应的种类 阿片类药物不良反应发生的相关因素 阿片类药物不良反应的鉴别 吗啡不良反应的应对策略及方法 吗啡及阿片类药物的不良反应治疗,世界卫生组织的调查统计：全世界每年新发癌症患者1000万,该类患者中30%50%伴有不同程度的疼痛。麻醉学分会疼痛治疗专业委员会公布我国700万癌症患者，在综合性医院和专科医院癌症患者中有51%62%伴有不同程度的疼痛，其中30%是难以忍受的重度疼痛。合理有效地控制癌痛，成为癌症治疗的重要组成部分,癌痛 癌症患者普遍存在的症状,成功的阿片类药物治疗
2、是:从止痛治疗获得的受益明显优于治疗相关的不良反应 从事恶性肿瘤治疗的医师必须了解阿片类药物的不良反应，掌握预防或控制这些不良反应的策略,EAPC(欧洲姑息学会)专家 1998年2月在葡萄牙通过一项建议:,吗啡是最经典的强效阿片类镇痛药，WHO推荐它为治疗重度癌痛的金标准用药欧洲姑息治疗学会（EAPC）也推荐口服吗啡是治疗中重度癌痛的首选用药其镇痛效果优于其它任何类的镇痛药物它是成本效益比最佳的镇痛药1,Ref: 1，colum ba Quigley, 英国医学杂志中文版，2006 Feb;9(1):29-34,吗啡中重度癌痛治疗中的主力军-1,吗啡有多种给药方式：口服、静脉注射、皮下注射、脊
3、髓硬膜外给药、直肠给药等口服方式使用方便，适合所有能够口服的患者。1980年全球第一个吗啡控释片（美施康定）的诞生，掀开了口服吗啡治疗癌痛的新章 延长有效作用时间，方便患者服用，改善患者睡眠 使有效血药浓度相对平稳，不良反应更少，更不易“成瘾”。 目前，吗啡控缓释片已广泛用于中重度慢性癌痛的治疗，取得了满意效果1，2现有的循证研究提示：应用口服吗啡治疗中重度癌痛，其中90%-70%的患者可以达到理想镇痛,Ref: 1.吴芳红等。中国医院药学杂志,2001,21(3):292 2.张明智等。河南肿瘤学杂志,1999,12(5):373-374,吗啡中重度癌痛治疗中的主力军-2,癌痛未理想控制的原
4、因,阿片类药物理想控制癌痛，要求： 既要达到足够的镇痛剂量而又没有不可接受的不良反应 在用口服吗啡治疗的患者中有10-30%未达理想镇痛 原因： 出现了不可接受的不良反应 剂量不足 前两者的结合,上海市癌痛调研结果 影响疼痛控制因素,阿片类药物不良反应的应对误区,当病人出现阿片样不良反应时 简单地归结为阿片类药物，而不进行各种可能原因的分析当应用阿片类药物出现不良反应时 立刻换用另一种阿片类药物，而不是分析原因，给予相应治疗,目前常见的误区,阿片类药物引起的不良反应一览表,胃肠道症状 恶心、呕吐、便秘 自主神经系统 口干症、尿潴留、体位性低血压 中枢神经系统症状 嗜睡、认知能力下降、幻觉、谵妄
5、、 呼吸抑制、肌阵挛、颠痫、痛觉过敏 皮肤症状 瘙痒、多汗,阿片类药物不良反应发生的相关因素分析,药物因素,总体而言，几乎没有可重复的证据表明某一种阿片类药物的不良反应情况好于另一种阿片类药物,哌替啶（即度冷丁）不适用于慢性癌痛 其镇痛作用吗啡1/8-1/10 作用时间短（2.5-3.5h），吗啡4-6h 注射吗啡10mgq4h注射哌替啶100-150mgq3h 反复肌注可致肌肉组织重度纤维化 代谢产物去甲哌替啶镇痛效果哌替啶的1/2 代谢产物去甲哌替啶CNS毒性哌替啶的2倍 代谢产物去甲哌替啶半衰期哌替啶的4倍 去甲哌替啶在体内蓄积引起CNS症状：烦燥、焦虑、癫痫发作,对哌替啶用于癌痛应有的
6、认识,给药途径,现在只有非常有限的证据表明不同给药途径之间不良反应发生率存在差异很少的研究提示：与口服吗啡相比，经直肠和皮下注射吗啡，恶心、呕吐发生的少一些,Ref: 1， Babul N, et al. Clin Pharmacol，1998,38:74-812， McDonald P, et al. Palliat Med，1991, 5:323-329,患者因素_个体差异,不同个体对吗啡引起的不良反应的敏感性存在很大差异不同个体的基因差异可明显影响其对吗啡和其它阿片类药物止痛效果的敏感性基因背景在个体对吗啡不良反应敏感性方面也同样起着重要作用,Ref: Cherny N, et al.
7、Journal of Clinical Oncology, 2001，19（9）:2542-2554,年龄因素,年龄与药物代谢动力学密切相关随着年龄的增长，吗啡的血浆清除率下降、分布容积降低.肝首过代谢降低,生物利用度提高有研究表明，当吗啡用于慢性癌痛患者时，患者年龄越大，需要的吗啡剂量越低，同时，不良反应发生率也随之下降而不是升高另一项针对手术后病人的研究也表明，老年患者需要更小的剂量就可以达到止痛效果,Ref: 1.Holdsworth MT, et al. Gerontology 40:32-37, 1994. 2.Bentley JB, et al. Anesth Analg 61:9
8、68-971, 19823.Rapin CH. J Palliat Care 5:54-55, 1989. 4.Vigano A, Bruera E, Suarez-Almazor ME. Cancer 83:1244-1250, 19985.Macintyre PE, Jarvis DA. Pain 64:357-364, 1996,肝肾功能,肾功受损患者，吗啡代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸的清除存在延迟1但目前肾功是否影响吗啡引起的不良反应还存在争议 有研究表明，肾功与吗啡引起的精神错乱和肌阵挛关系不大2肝病患者吗啡类药物的清除率下降，这可能与生物利用度提高和半衰期延长导致血药浓度升高有关3
9、，4 轻度或中度肝功受损对吗啡的清除率影响很小 晚期肝脏疾病时清除率可能下降,Ref: 1,Osborne R, et al. Clin Pharmacol Ther 54:158-167, 1993 2,Tiseo PJ, Thaler HT, Lapin J, et al. Pain 61:47-54, 19953,Neal EA, et al.Gastroenterology 77:96-102, 1979 4,Pond SM, et al. Aust N Z J Med 10:515-519, 1980,药物相互作用,在用阿片类药物治疗慢性癌痛的患者中，经常会同时服用多种药物进行治疗合
10、并使用的药物可以通过不同机制增加阿片类药物不良反应 据报道称，约有20-30%的药物副作用是由药物间的相互作用所致，老年患者可高达80%1此外，一些药物本身的不良反应也可能与阿片类药物引起的不良反应相互协同或叠加，加重患者的不适,Ref: 1,胡胜等，中国肿瘤,2006,15(1):25。,药物剂量,阿片类药物不良反应与剂量之间的关系随不良反应种类的不同而不同 中枢神经系统：剂量与不良反应的相关性最明显，如：镇静，认知能力下降，幻觉，肌阵挛和呼 吸抑制。但也存在着很大的个体差异 胃肠道不良反应：剂量-反应关系微弱 便秘：与剂量有轻度关联性，且不会随着服药时间的延长而发生耐受 不良反应耐受性：长
11、期应用阿片类药物以后：更少出现镇静或呼吸抑制，而可能会出现中枢神经系统过度兴奋症状，如：谵语，肌阵挛,Ref: Cherny N, et al. Journal of Clinical Oncology, 2001，19（9）:2542-2554,开始给药及加大剂量,一项前瞻性描述： 在给予阿片类药物治疗的起始阶段或剂量增加后，可能会短暂地出现一些不良反应并自行减轻或缓解该研究表明，开始使用吗啡或增大吗啡剂量引起的认知能力下降通常在7天以后自行改善,Ref: Bruera E, et al:.Pain 39:13-16, 1989,阿片类药物作用的耐受,高度耐受：呼吸抑制 烦燥 恶心 呕吐（1
12、-2天内）镇静 7天 镇痛7天 中度耐受：心动过缓 轻微或不耐受：便秘,结论,影响阿片类药物不良反应的因素主要包括 个体差异、年龄因素、肝肾功能，药物剂量、药物相互作用等 与阿片类药物种类、给药途径关系不大,阿片类药物不良反应的鉴别,要点-1,鉴别的重要性： 在接受阿片类药物治疗的患者中，出现阿片样不良反应，不总是由阿片类药物引起的鉴别的目的： 找到真正的原因，给予正确的应对及治疗,要点-2,鉴别的方法： 对于有多种药物治疗的病人，应仔细检查其用药记录，以评估、发现可能的药物相互作用 非必需的药物，如果有可能与正服用的阿片类药产生不良的相互作用，应该停用 要与所用阿片类药物以外的因素导致的不良
13、反应相鉴别 若是由代谢紊乱，脱水或严重感染引起的脓毒血症，应积极治疗 如果一个病人使用一个稳定剂量阿片类药物的情况下，出现新的不良反应，很少是由此阿片类药物单独引起的，应全面分析，找出真正的原因和解释,伴发的类似于阿片类药物不良反应的情况,吗啡引起的不良反应的 对策及方法,基本原则,首先，分清引起不良反应的原因： 是来自于吗啡引起的不良反应还是来自于其它并发症或药物相互作用 存在其它合并症，应该进行积极处理 确定是吗啡引起的不良反应，常见的应对策略有如下四个步骤： 降低吗啡剂量 针对不良反应进行对症治疗 阿片类药物的相互转化 改变给药途径,步骤1 降低吗啡剂量,降低吗啡剂量通常可减轻与剂量相关
14、的一些不良反应如果不良反应程度为轻到中度，可将吗啡剂量降低25%-50%如果减少剂量后止痛效果不满意，就需要在减少吗啡剂量的同时加用其它的协同方法,协同方法 加用非阿片类止痛剂,很多前瞻性研究表明：非甾体类抗炎制剂的止痛作用可以与吗啡类药物的止痛作用相互协同但非阿片类制剂，尤其是一些非甾体类抗炎制剂潜在的副作用也可能加重吗啡引起的不良反应在决定是否应用这些制剂的时候，医生应当考虑到患者可能的受益、不良反应的风险、易用性及患者的方便性,Ref: 1.Joishy SK, Walsh D. J Pain Symptom Manage 16:334-339, 19982.Minotti V, et
15、al. Pain 74:133-137, 1998,协同方法 加用适当的辅助药物,辅助药物定义： 针对原发指征而非疼痛本身的药物，它在特定情况下也可以起到辅助止痛作用不同个体对辅助止痛药的反应性差异很大，辅助止痛药的副作用同样也可能加重吗啡引起的不良反应,Ref: .Portenoy RK. Hematol Oncol Clin North Am 10:103-119, 1996,辅助药物的使用原则,治疗特殊类型的疼痛 增加主要药物的镇痛效果 治疗镇痛药的付作用 改善癌症病人的其它症状 不能常规给予 应视需要而定,辅助药物和协同镇痛药物,抗抑郁药 抗惊厥药 皮质激素 神经安定药物 抗组胺药 兴
16、奋剂,苯二氮卓类 解痉剂 肌松剂 全身应用的局麻药 二磷酸盐 放射性核素,协同方法 针对疼痛原因的治疗,特殊的抗肿瘤治疗 放疗、化疗或外科手术治疗等，可以缓解肿瘤引起的疼痛，由此减少对吗啡的需要量,Ref: Cherny N, et al. Journal of Clinical Oncology, 2001，19（9）:2542-2554,协同方法局部麻醉或神经毁损,WHO的“阶梯止痛”验证研究结果表明： 10%-30% 全身给药的癌痛患者在缓解疼痛与副作用之间难以获得满意的平衡 麻醉和神经外科技术可降低甚至完全消除这些患者对阿片类药物的需求 如果可以进行选择，应该首先考虑局部止痛技术，这些技术都能达到止痛目的而不损害神经的完整性（如脊柱内注射阿片药和局部麻醉，或胸膜内局部麻醉）。 神经损伤技术只在一小部分病人中有应用价值,
