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1、光动力疗法治疗眼表疾病,概论,历史：4000年前,古埃及人就有口服补骨脂后,经日光照射,治疗皮肤白斑的记录,Tappeiner H., Jesionek H. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen / Munch. Med. Wschr. - 1903. - Vol. 50. - P. 2042-2044.,1900年 Raab发现用吖啶橙涂染的草履虫,经 日光的照射下发生死亡,Meyer-Betz F. Untersuchung uber die biologische (photodynamische) Wirkung d
2、es Hamatoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffs / Dtsch. Arch. Klin. Med. - 1913. - Vol. 112. - P. 476-503.,1904年,H.Tappeiner和H.Jesionek 首先用 伊红光动力治疗皮肤癌 提出光动力效应概念,Meyer-Betz F. Untersuchung uber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivat
3、e des Blut- und Gallenfarbstoffs / Dtsch. Arch. Klin. Med. - 1913. - Vol. 112. - P. 476-503.,1912年 F.Meyer-Betz自己静脉注射了0.2g血卟啉，日光下引起了皮肤水肿和色素沉着，并持续了2月,Meyer-Betz F. Untersuchung uber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffs / Dt
4、sch. Arch. Klin. Med. - 1913. - Vol. 112. - P. 476-503.,光动力学疗法的原理,光敏剂 基态 激发态,自由基,光源,用光源照射结合了光敏物质的生物组织, 通过产生光化学效应，导致靶组织细胞损伤,从而达到治疗目的。,光动力学疗法的关键因素,光敏剂- 渗透性 结合力 效应强度 光毒性 暗毒性 代谢毒性 光 源- 激发效应 波长 能量光损伤 热化学 生物学,理想的光敏剂应具备以下特征 对靶器官或细胞有高度的选择性,渗透性好，可在局部聚集 有确定的吸收峰 能迅速代谢,副作用小,眼科常用光敏剂种类,血卟啉衍生物 二血卟啉醚 血卟啉单甲醚 苯-卟啉衍生物
5、一元酸 Visudyne 氯代铝磺酸酞菁 得克萨菲啉镥 锡乙基初紫红素 竹红菌素衍生物 核黄素和叶绿素等,PDT在眼科应用,脉络膜新生血管的治疗 临床已经应用,PDT治疗眼表疾病,新生血管性疾病 增殖/肿瘤 角膜组织修复 感染性病原体灭活,- 角膜新生血管治疗,天（90.3%）,周（43.6%）,周（71.6%）,光敏剂:Verteporfin(维替泊芬)/ TX10/琥红 给药途径:静脉/局部给药(多集中在动物实验阶段),Experimental inhibition of corneal neovascularization by photodynamic therapy with ver
6、teporfin.Yoon KC, et al。Curr Eye Res. 2006 Mar;31(3):215-24.Development of a new technology of photodynamic destruction of newly formed corneal vessels via local administration of photosensitizers。Andreev IuV, Kopaeva VG. Vestn Oftalmol. 2005 Sep-Oct;121(5):21-5.Photodynamic therapy for corneal neov
7、ascularization using topically administered ATX-S10 (Na).Ophthalmic Surg Lasers. 2000 Jan-Feb;31(1):55-60. Gohto Y,et al,- 翼状胬肉治疗,Verteporfin(维替泊芬) 689nm激光 3个月一疗程,疗效: - 可控制胬肉的进展，适用于轻-中度胬肉- 防治手术后复发 需要重复进行治疗,Fossarello M et alPhotodynamic therapy of pterygium with verteporfin: a preliminary report. Co
8、rnea. 2004 May;23(4):330-8。,- 治疗眼睑基底细胞癌/鳞状细胞癌,个案报道- 外科手术治疗补充 (PDT) with topical 5- aminolevulic acid (ALA),成年人皮肤肿瘤约5% to 10%发生在眼睑 . 基底细胞癌占眼睑肿瘤第一位90%) ，次之鳞状细胞癌 (9%).,Rossi R, Puccioni M, Mavilia L, et al J Chemother. 2004 Jun;16(3):306-9,Schtt F, Staff C, Stein T,et al Klin Monatsbl Augenheilkd. 2007
9、 Aug;224(8):670-3.,- 结膜肿瘤治疗,Verteporfin(维替泊芬) 治疗3例结膜乳头状瘤，6 mg/m2体表面积 静脉给药 50 mJ/cm2 照射1分钟,治疗月后,治疗前,Treatment of conjunctival squamous cell carcinoma with photodynamic therapy. Am J Ophthalmol. 2004 Aug;138(2):183-9. Barbazetto IA,- 角膜组织修复,圆锥角膜 促进角膜切口愈合 角膜水肿 - Fuch角膜内皮营养不良- 大泡性角膜病变,角膜外伤 /RK/PK切口愈合,Ph
10、otochemical Keratodesmos for Bonding Corneal Incisions Cinthia E. Proano et al Investigative Ophthalmology 13(5):406-10. Links Photodynamic biologic tissue glue.,角膜切口,光源,加压,圆锥角膜治疗,胶原交联,正常角膜板层结构 圆锥角膜,胶原交联化学结构图,胶原交联示意图,C3R/CXL-角膜胶原交联,光敏剂：核黄素（吸收峰365-370nm） 光源：365nm紫外光 能量：mW/cm2 照射时间：30min,核黄素滴眼,紫外光照射,1
11、 增加组织生物硬度 2 蛋白变化 - 核心蛋白聚糖和肌动蛋白增高 - 胶原蛋白中干分子聚合蛋白增加 3 抗酶解能力增高,Collagen Fiber Diameter in the Rabbit Cornea After Collagen Crosslinking by Riboflavin/UVAGregor Wollensak, MD,*Cornea Volume 23, Number 5, July 2004,PDT效应,角膜胶原直径增加 9.3% (3.1 nm). 基质细胞数量改变 上皮下神经丛改变 内皮细胞正常,疗效: 最佳矫正视力: 提高3.6行 地形图: 平均K值减少2.1D屈
12、光度减轻散光度减轻,Corneal crosslinking with riboflavin and UVA for the treatment of keratoconus. Kymionis G, Portaliou D. J Cataract Refract Surg. 2007 Jul;33(7):1143-4; author reply 1144. J Cataract Refract Surg. 2006 May;32(5):837-45.,核黄素双重作用-光敏剂 紫外光吸收,病原体灭活与角膜感染的治疗,单纯疱疹病毒 细菌 真菌 阿米巴,真菌性角膜炎,致病菌:念珠菌 光敏剂： 1
13、mM 酞菁 激光： 675nm 体外实验有效,Feasibilities of photodynamic therapy in the treatment of corneal mycotic lesions: an experimental study. Vestn Oftalmol. 2007 Sep-Oct;123(5):25-8. Mamikonian VR, Balaian ML,CXL治疗感染性角膜炎 利用CXL治疗了5例感染性角膜炎并有角膜融解的患者 患者对全身和局部抗菌药效果不佳 随访1-9个月 所有患者角膜病变得到控制 （苏黎世大学报道）Iseli, Hans Peter M
14、D CORNEA Volume 27(5), June 2008, pp 590-594,阿米巴性角膜炎,滋养体,包囊,光敏剂：竹红菌乙素（Hypocrellins B，HB）我国自主研发的第二代新型光敏剂,竹红菌素参数：主吸收467nm；脂溶性,吸收谱,由中国科学院化学所提供,天然色素 易纯化 光毒性高 暗毒性低 排出速度快,HB与卟啉及酞菁类光敏剂不同- 自由基机制（型反应机制）- 单重态氧机制（型反应机制)- 半醌负离子自由基和半醌正离子自由基,HB-PDT主要作用 细胞膜结构直接损伤DNA,带有冷却避光装置的450W钠灯通过滤光片 470nm 照射距离 15cm 功率密度 50mW/c
15、m2 照射时间 30min,光源,由中国科学院化学所提供,HB在体外与阿米巴滋养体和包囊结合性,HB-PDT对阿米巴滋养体和包囊杀伤作用,HB-PDT对兔角膜上皮和基质细胞的毒性作用,观察内容,HB结合性观察,1000X,对阿米巴杀伤作用观察,荧光法,滋养体 IC50=0.23g/ml,包囊 IC50=3.8g/ml,滋养体,包囊,NNA-E. COLI培养法滋养体 HB 1g/ml 生长(-)HB 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5 g/ml 生长(+) 对照组 生长(+)包 囊 HB 20g/ml 生长(-)HB 0.625，1.25，2.5，5，10g/ml 生长(+)对照组 生长(+),对阿米巴杀伤作用观察,对兔角膜上皮和基质细胞毒性作用,上皮细胞,基质细胞,0.156g/ml,实验结果HB可以与滋养体和包囊有效的结合 HB-PDT对滋养体和包囊均有杀伤作用 HB-PDT对包囊杀伤的IC50是滋养体的16倍,对兔角膜上皮细胞和基质细胞均有明显毒性但是对角膜上皮细胞和基质细胞没有暗毒性局部照射或遮盖的方法联合用药特异性抗体,临床应用,展望,在眼表疾病治疗方面需要进一步研究,临床应用前景光明,
