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1、第十三章 新药设计与开发,Drug Design and Discovery,第一节 药物的化学结构与生物活性的关系,1,第二节 先导化合物的发现,2,第三节 先导化合物的优化,3,第四节 定量构效关系,4,主要内容,第五节 计算机辅助药物设计,5,新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（new chemical entities，NCE）。 NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。,一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现阶段和开发阶段。 新药发现（drug discovery）通常分为四个阶段靶分
2、子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶段。,新药开发（drug development）是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。,第一节药物的化学结构与生物活性的关系 structureactivity relationships of drugs,药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemical properties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（exc
3、retion）。,第一节 药物的化学结构与生物活性的关系structureactivity relationships of drugs,一、理化性质与生物活性 （physicochemical properties of drugs and their biological activity）,药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。,理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。,1脂水分配系数与生物活性,
4、脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即PCO /CW，常用logP表示，logP log（CO/CW）。 logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即logP（fragments）。,P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活
5、性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。,2酸碱性与生物活性,人体70%75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:,弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。,例
6、如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.12，在pH 7.4时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（共轭碱）占20.1%。,酸 共轭碱,8.07.4 + log酸/碱 0.6log酸/碱 100.6酸/碱3.16/1 酸形式百分比（3.16 / 4.16）10079.9%,一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。 例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星（ciprofloxacin）含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既
7、可以接受一个质子，也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH 1.03.5时，只有烷氨基团离子化。,二、药物-受体相互作用 （drug-receptor interaction）,根据药物在体内的作用方式，把药物分为： 结构特异性药物（structurally specific drugs） 结构非特异性药物（structurally nonspecific drugs）。 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会
8、影响药效，这种药物称为结构特异性药物。,结构上微小的改变不改变生物活性的药物称为结构非特异性药物。例如吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。,结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，许多因素都能影响药物和受体间的相互作用，如药物-受体的结合方式、药物的各官能团、药物的电荷分布及立体因素等。,1化学键的
9、作用 结构特异性药物与特定的靶点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，但在大多数情况下，药物与受体结合是可逆的。,药物-受体相互作用的化学键类型,2立体化学的作用 蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，立体互补性是实现该过程的重要因素。药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。 立体化学的作用主要包括几何异构光学异构构象异构,（1）几何异构：当药物分子
10、中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌酚的例子。在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大减弱。,Z-己烯雌酚 E-己烯雌酚 雌二醇,（2）光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，
11、左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，作用比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍；D-（）-去甲肾上腺素的支气管舒张作用比L-（+）-去甲肾上腺素强70倍；D-（）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-肾上腺素强1220倍；L-（+） -乙酰基-b-甲基胆碱对痛风的作用比D-（）-异构体约高200倍。,药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图13-6中D-（）- 肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：氨基；苯环及其两个酚羟基；侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。,有
12、一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的止吐药。深入的研究证明，R-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的激动剂;又如（） -依托唑啉（etozoline）具有利尿作用，（）-依托唑啉则有抗利尿作用。,R-(+)-扎考必利R-(+)-zacopride,S-()-依托唑啉S-()-etozoline,（3）药物构象：由于碳碳单键的旋转或扭曲（键不断开）而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为构象（conformation）。 这种因单键的旋转或扭曲而产生的异构体称为构象异构体
13、。由于旋转所需能量较小，一般低于5kcal/mol，理论上一个分子可以有无数构象式同时存在，但由于分子中较大基因（或原子）的立体障碍，一些构象需要克服的立体能垒大而存在的可能性较小，而以分子势能最低的构象存在的可能性最大。我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation），一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。,因为相互作用能量的影响，药物和受体结合时，药物本身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作用力的影响，可使药物与受体相互适应达到互补，即分子识别过程的构象重组，因此我们把药物与受体作用时所采取的实际构象为药效构象（pharmacoph
14、oric conformation）。 药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。,药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的药效构象，即构象等效性（conformational equivalence），从而以相同的作用方式与受体部位相互作用。构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同型化合物，而且在结构差异很大或化学类型不同的化合物之间，也可能有相同的药效构象。,第二节 先导化合物的发现 lead discovery,先导化合物（lead comp
15、ound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。 一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。先导化合物的发现有多种途径和方法。,第二节 先导化合物的发现 lead discovery,先导化合物发现的途径和方法,一、从天然产物得到先导化合物 （from natural product sources）,青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素
16、高5倍，且毒性比青蒿素低。,二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）,1.由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。 在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副作用发展而来的。,磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。,
