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1、抗慢性心功能不全药 Drugs For Congestive Heart Failure,要点,心衰的定义及基本病理生理过程 常用的治疗慢性充血性心功能不全的药物 强心苷的药理作用、机制，临床应用，毒性及其防治 ACE抑制剂的药理作用机制，临床应用 受体阻滞剂在心衰中的应用 其他治疗心功能不全药物的药理作用,我们本次课讲授的药物是,正性肌力药，如强心苷、PDE抑制剂、受体激动剂等 ACE抑制剂，如卡托普利等 血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦等 利尿剂，如噻嗪类、留钾利尿剂 受体阻滞剂，如美托洛尔，卡维地洛（兼有受体阻滞作用） 血管扩张剂，如硝酸甘油、肼屈嗪等,慢性心功能不全 （chronic
2、 or congestive heart failure，CHF）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。 适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态和临床综合症 它同时伴有心肌收缩/舒张功能下降，最终致体循环或/和肺循环淤血，称为CHF。,CHF的发病机制,尽管CHF的发病机制是心肌的收缩和舒张功能障碍，但在CHF的慢性演进过程中，机体也经历了由适应（代偿）到适应不良（失代偿）的病理过程。 心脏的代偿功能是有限的，而且过强的代偿机制反而加重原衰竭心脏的负荷，使心收缩力进一步减弱，顺应性进一步下降，形成恶性循环，最终导致心功能失代偿，而出现一系列的临床症状。,
3、心功障碍的病理生理学与药物作用的环节,现代药物治疗CHF的目的,改善血流动力学状况并尽快缓解症状 防止心肌继续损害并延缓自然病程。重点是防止或逆转心肌肥厚， 降低病死率，延长存活期和提高生活质量,CHF治疗靶位,收缩功能障碍 大约有2/3的患者具有心肌收缩功能障碍。 一般选用增强心肌收缩性的药物，也可用扩张血管药减轻前后负荷以改善心肌顺应性而提高收缩性。 舒张功能障碍 心室的舒张也是一主动耗能过程。 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，受体阻断药，硝酸酯类等对抑制心肌肥厚，提高顺应性有一定疗效,CHF的分子生物学基础,除前述的心脏调节功能的变化，还有受体、信号转导系统、兴奋-收缩偶联过程与Ca2
4、+代谢等分子生物学的改变。 交感神经的激活与1受体信号转导的变化 内分泌的异常激活 肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）激活 AVP（精氨酸加压素）释放增加 内皮素（endothelin, ET） 心钠素（心房肽，ANF） 其他内源性调节物 兴奋-收缩偶联障碍,基本作用是增加心肌收缩力与留钠作用,治疗CHF药物的分类,正性肌力药，如强心苷、PDE抑制剂、受体激动剂等 利尿剂，如噻嗪类、留钾利尿剂 血管扩张剂，如硝酸甘油等 ACE抑制剂，如卡托普利等 受体阻滞剂，如美托洛尔，卡维地洛（兼有受体阻滞作用）,治疗CHF药物的分类,血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等 强心苷类 地高辛等 利尿药与血管扩
5、张药 噻嗪类、硝普钠等 -受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等 其他治疗CHF药 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平 -受体激动药：多巴酚丁胺,强心苷药理及其临床应用,右图：洋地黄(Digitalis) 强心苷主要来源于高等植物 我国含强心苷的植物资源丰富，迄今，已自各种植物中提得300多种强心甙，临床常用的仅45种。,强心苷的化学结构,苷元中甾核上的羟基数与强心苷作用快、慢、长、短有关。羟基数多者发挥作用快，持续时间短。 洋地黄毒苷 1 个羟基 地高辛 2 个羟基 毒毛旋花苷K 4 个羟基,强心苷的药理作用,正性肌力作用 （positive inotrop
6、ic effect） 选择性的直接收缩作用，加强正常心肌或衰竭心肌的收缩力。,心肌收缩力增加，心肌收缩速率提高：改善CHF患者心输出量。 对正常心脏的心输出量反而减少。 心肌耗氧量反而增加。,各药物作用可能产生的效果,单用正性肌力药效果不好。,I：正性肌力药； V：血管扩张药； D：利尿药,Na+,K+,Na+,3Na+,Ca2+,Ca2+,DIGOXIN,Ca2+i,Ca2+,Na-K ATPase,Na-Ca2 交换,增强心肌收缩力,负性频率作用（negative chronotropic effect） 间接作用：是正性肌力作用的结果。 直接作用：是强心苷的毒性作用，是抑制心肌传导系统的
7、结果。,对心脏电生理特性的影响,洋地黄作用对 EKG的影响,Q-T 间期缩短 ST-T压低 T波倒置 房室传导阻滞A-VB 异位节律 早搏 心动过速 颤动、扑动,心电图洋地黄效应,强心苷药代动力学特征,强心苷的治疗用途（适应症）,充血性心力衰竭 仍是临床上治疗心衰的重要药物之一 适用于各种原因引起的CHF，但强心甙对不同原因引起的CHF的疗效差异很大 对瓣膜病、先心、高血压、动脉硬化等所致心功能不全，疗效较好。对伴有心房纤颤、心率快的疗效尤佳。 对继发于高排出量性心功能不全，因心肌能量代谢障碍，疗效较差。 对肺原性心脏病、严重心肌损伤或有活动性心肌炎者，强心甙的疗效差，且易致强心甙中毒。 对机
8、械性阻塞所致的心功能不全疗效最差，甚至无效。,某些心律失常 心房纤颤：通过迷走效应和对房室结的传导抑制，减少心室率。一般不能完全转律。常与抗心律失常药合用。 心房扑动：缩短心房有效不应期，可转为房颤，减少心室率。个别患者在停药后，可能转律。 室上性心动过速。多在其他疗法无效时才用。,房扑,不良反应及其防治,强心甙安全范围小，治疗量接近中毒量的60%，且药动学及毒性反应个体差异大，其中毒发生率高达20%。 主要的诱因是 心功能不全常伴有缺O2，心肌缺血，肾功能不全等病理因素 治疗时常配伍应用利尿药而导致低血钾，低血钙和低血镁。,不良反应(毒性反应) 消化道反应，是中毒早期较为常见的不良反应。应注
9、意与因强心苷用量不足，心功能不全未被控制所致的胃肠道症状相鉴别。 中枢神经系统反应及视觉障碍，有眩晕、头痛、疲劳、失眠、谵妄等。还有黄视症，绿视症及视物模糊等。中毒先兆,心脏反应，为最严重的毒性反应 快速性心律失常：异位节律点自律性增高（室性早博及房性或室性心动过速），最多最早见的是室性早博（约占33%），严重的发展为室颤而导致死亡。 抑制房室传导，可致各种程度的房室传导阻滞，轻度部分阻滞，严重房室传导完全阻滞。 抑制窦房结，降低窦房结自律性，引起窦性心动过缓，但窦性停搏少见。,防治措施 a. 停药：停用强心苷类药物、利尿药(排K+利尿药)； b. 及时补K+； c. 及时给予苯妥英钠；利多卡
10、因 d. 对窦性心动过缓等慢性心律失常阿托品； e. 给予地高辛抗体目前最新治疗手段； 避免诱因：低血钾、高血钙、低镁血症、缺氧。 注意个体化的用药方案，并结合严密的临床药效学观察和血药浓度监测（2ng/ml） 掌握停药的指征。,治疗 轻度中毒（轻度快速型心律失常），可口服氯化钾36g/日，分34次服，必要时可用氯化钾1.53.0g加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注（1ml/min）。对肾功能不全、高血钾症及严重房室传导阻滞者不宜用钾盐。 重症快速型心律失常（频发的室性早搏及室性心动过速、二联律等），宜用苯妥英钠或利多卡因。对中毒时出现的传导阻滞或窦性心动过缓宜用阿托品治疗。 地高辛特异抗体
11、Fab片段可有效地抢救危及生命的地高辛中毒。,给药方法 传统用法分为两个步骤，即先于短期内给予负荷剂量（全效量）达“洋地黄化”，继之给予维持量，以维持疗效。这种方法易引起中毒故已少用。 对病情危急者可静脉注射毛花甙丙或毒毛花甙K症状控制后再改用口服制剂维持。 目前主张用量较小。逐日给恒定剂量地高辛（0.25 0.375 mg）后，中毒发生率明显下降（低于12%）。 小剂量（0.125 mg，1日1次）的地高辛治疗CHF，既有明显的神经内分泌调制作用，也有正性肌力作用，并较少发生中毒。,药物相互作用 考来烯胺、新霉素在肠中与地高辛结合，防碍其吸收，降低血浓度。 奎尼丁从组织结合处置换地高辛，减少
12、其分布容积，使90%患者的地高辛血药浓度提高一倍，二药合用时宜减少地高辛用量30%50%。 胺碘酮、维拉帕米、丙胺太林、四环素、红霉素等也可使地高辛血浓度升高。合用上述药物时应予以调整强心甙剂量。,非强心苷类正性肌力药,氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone) 磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正性肌力和扩血管外周阻力心输出量。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。,受体激动药 多巴酚丁胺、异波帕胺,-Blocker,药理作用及机制 拮抗CHF时过高的交感神经活性（HR、心肌收缩力、肾素分
13、泌 、 RAS） 上调受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）,-Blocker,临床用途 基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意事项 应用初期可出现（第35周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。,钙通道阻滞药（CCB） 短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于C
14、HF治疗 长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久 机制： 在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。 该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等作用。,肾素血管紧张素醛固酮系统,ACEIs 和 ARBs 的作用部位,Willenheimer, R, et al., Europ Heart Journ 1999 (20):997-1008,血管紧张素转化酶抑制药,抗CHF的作用机制 抑制Ang转化酶的活性： Ang生成 降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量，上调1R 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解 醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基 改善血流动力学 全身血管阻力，CO
15、，室壁张力，肾血流等。,逆转重构肥厚，其机制是 抑制参与细胞生长、分化、增生的调控的原癌基因。 ACEI Ang 细胞内DNA，RNA含量 蛋白质合成 促生长作用 ACEIAng原癌基因c-fos，c-myc， c-jun表达细胞生长增殖,AngII受体(AT1)拮抗药的特点,阻断ACE和糜酶通路所产生的Ang； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 明显降低患者再住院率和病死率 主要的药物有 氯沙坦（losartar） 维沙坦（又称缬沙坦,valsartan） 伊白沙坦（irbesartan）,钙增敏剂 增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。多数还兼具PDE抑制作用 常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮 利尿剂 血管扩张剂,心力衰竭治疗建议概要（2002）,不同心功能分级心力衰竭患者的治疗 NYHA心功能级：控制危险因素；ACE抑制剂。 NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞剂；地高辛用或不用。 NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞剂；地高辛。 NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定者，谨慎应用-受体阻滞剂。,抗慢性心功能不全药小结:,Thank you !,
