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1、华法林抗凝治疗,华法林是最常用的口服抗凝药物,其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受,如何正确使用华法林,合理监测调整剂量,已成为心血管医生经常面临的临床问题。,作用机制,华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶,阻止维生素K还原形式KH2的形成。 KH2通过对维生素K依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残基的羧化作用,使其具有生物活性,促进凝血因子结合于磷脂表面,加速凝血过程。 除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。,药代动力学,华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。 胃肠道吸收快,生物利用度高,健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。 消旋酸的华法林半衰期为36-42小时,与血浆
2、蛋白(主要是白蛋白)结合,在肝脏中储积。 华法林几乎完全通过肝脏代谢,代谢产物具有微弱的抗凝作用;主要通过肾脏排除(很少部分进入胆汁),只有极少量以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。,影响药效的因素 遗传因素,编码细胞色素P450的基因突变 肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。,影响药效的因素 药物的相互影响(一),消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性,加快华法林代谢。 雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。,影响药效的因素 药物的相互影响(二),保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧
3、卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除(S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍,因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要)。 与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除,适当延长PT。 胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。 有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除,或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如:二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。,影响药效的因素 药物的相互影响(三),阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林,能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要,因
4、为它广泛应用于临床且作用时间长。 红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。 食物中维生素K摄入不足时,磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用,机制可能与肠道正常菌落清除有关。,影响药效的因素 饮食,接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌,叶绿醌在植物中广泛存在,它能通过华法林非敏感途径生成KH2,抵消华法林的抗凝作用。 富含维生素k的食物:酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为,菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.
5、16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。,影响药效的因素 疾病状态,肝功能异常(包括心源性肝损害)凝血因子合成减少,华法林作用加强。 发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。 腹泻、呕吐可影响药物吸收 。,抗凝强度监测,、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标,它能反映三种维生素K依赖凝血因子(、)的减少,但不够精确。 、INR 标准模型在1982年被采用,计算公式为 INR=(PT/平均正常PT)ISI (ISI为国际敏感指数,代表凝血活酶反应性),INR监测存在的一些问题,INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高,INR测定的变异系数越大。 不同仪器系统对ISI值有影响,
6、因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI(Local ISI),以进一步减少误差。 INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性( INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出)。,剂量与监测 (一),华法林剂量分为起始量和维持量。一般起始剂量为每天3mg,INR达标后给予维持量。 对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人,起始剂量相应减少。 根据华法林使用的不同剂量,一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。 如需快速抗凝,可同时给予肝素4天,INR达到目标范围后2天停用肝素。 通常不需要使用负荷剂量的华法林。,剂量与监测 (二),华法林治疗开始阶段应每天监测INR,直到INR连续两天在目标范
7、围内 ,然后每周监测2-3次共1-2周,稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。 调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响,华法林剂量-反应有时会出现很大波动。 华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加,INR低于2.0时栓塞危险性增加。,监测与管理,建立规范化、专业化的血栓防治门诊。 教育患者:抗凝治疗的风险;注意避免外伤;规律饮食;尽量不要同时应用其他抗血栓药物;定期检测INR;掌握药物剂量;按时服药(忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药);高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。 定期举办血栓防治讲座。,
8、INR异常升高处理(一),INR和出血危险性密切相关。当INR4时出血危险性增加,5时危险性急剧增加。 以下三种方法可降低INR: 停用华法林治疗 使用维生素K1 输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物 目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验,主要根据临床选择治疗方法。,INR异常升高处理(二),停用华法林,INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1, INR将在24小时内降到正常。 高剂量的维生素K1(如:10mg)可过度降低INR,并在一周内引起华法林抵抗。 静脉输注维生素K1起效快,但可引起过敏反应,没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。 维生素K1皮下注射效果不可预测,有
9、时起效延迟。 与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的INR异常升高, INR在4-10之间时,口服1.0-2.5mg维生素K1已足够,当INR10时需口服5mg维生素K1 。,2001年美国心胸内科医生协会(ACCP) 对降低INR异常升高的建议(一),INR5时,临床上无明显出血,不需要快速逆转INR,可将华法林减量或停服一次,并从小剂量开始应用,直至INR达到目标范围; INR在5-9之间,病人无出血及高危出血倾向,可停用华法林l-2次,INR降到目标范围后从小量开始使用;如果病人出血危险性高,可停用华法林一次同时口服维生素K1(1-2
10、.5mg); 急诊手术和拔牙时需要快速降低INR,可口服维生素K1(2-5mg), INR将在24小时内降低;,2001年美国心胸内科医生协会 对降低INR异常升高的建议(二),INR9但临床上无明显出血,可口服维生素K1(3-5mg),INR将在24-48小时内降低,必要时可重复使用; 有严重出血或华法林过量(INR20)时,可根据情况应用维生素K1(10 mg),新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1; 出现威胁生命的出血或严重的华法林过量,可用凝血酶原浓缩物替代治疗,同时缓慢静注维生素K1(10 mg),必要时重复使用。,出血风险,危险程度和抗凝强度有关。
11、其它影响因素包括:潜在的临床疾病;同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。 严重出血和高龄(65岁)、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者INR需偏低。 INR3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。 需要应用华法林而发生出血的病人,长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血,可将INR维持在2.0-2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。,非出血并发症,非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。发生于治疗的3-8天,由皮下脂肪组织的小
12、静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起,发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。 从低剂量应用华法林,同时给予治疗剂量的肝素,并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子、减少之前突然降低,避免出现皮肤坏死。,特殊问题手术病人的抗凝治疗,多数病人术前4-5天停用华法林,使手术时INR降到正常(1.2),术前2-3天无抗凝剂保护(华法林空白期)。口服维生素K1(2.5mg),华法林空白期可减少到2天。 术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。,特殊问题妊娠的抗凝治疗,华法林能通过胎盘,妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病,少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经
13、系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况,整个妊娠期间尤其是前三个月,应尽可能避免使用华法林。 肝素不能通过胎盘,妊娠妇女可选用肝素抗凝,但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞,栓塞并发症比华法林引起的胚胎病后果更严重。,特殊问题妊娠的抗凝治疗,换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考: 全程应用肝素或低分子量肝素治疗 全程应用华法林,仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素; 前三个月应用肝素或低分子量肝素,第4个月到妊娠 38周用华法林,妊38周后改用肝素或低分子量肝素。 分娩前12小时停药,产后联合应用肝素和华法林4-5天。,ACCP推荐的口服抗凝药物 适应症及相应的INR范围,THE END,