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1、重症胰腺炎的抗生素治疗 -困惑与争议,南方医科大学 南方医院重症医学科 陈仲清,急性胰腺炎抗生素治疗理论基础,急性胰腺炎的发病率4.9-73.4/10万死亡率高达5-10%;死亡原因：局部和全身炎症反 应失控，胰腺坏死、MODS坏死的胰腺一旦感染，死亡危险高达40%致病菌多为消化道细菌细菌通过胆管、十二指肠达到胰管、通过附近肠管直接 或经淋巴或肠道粘膜屏障破坏后移位引 起坏死的胰腺感染抗菌素可穿透胰腺组织及周围，但不一定能达到坏死组织。消化道去污是为了减少细菌移位,国内外指南一般原则,中国急性胰腺炎诊治指南 消化病学分会胰腺疾病学组 2013,抗生素应用： 预防性应用抗生素不能显著降低病死率
2、非胆源性AP不推荐预防使用抗生素 胆源性MAP或伴有感染的MSAP和SAP应常规使用抗生素 “降阶梯”策略，选择抗菌谱为针对革兰阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、有效通过血胰屏障的药物 推荐方案：碳青霉烯类；青霉素+内酰胺酶抑制剂；三代头孢+抗厌氧菌；喹诺酮+抗厌氧菌，疗程为7 -14d 注意真菌感染的诊断、治疗,American College of Gastroenterology guideline: management of acute pancreatitis （ACG指南）,不建议在重症急性胰腺炎患者的常规使用预防性抗生素（强推荐，中等质量证据） 胰腺外感染使用抗生素，包括：（强推荐
3、，高质量等证据） 胆管炎 导管相关感染菌血症 泌尿道感染 肺炎,ACG指南,行ERCP病人，预防性使用抗生素可减少菌血症但不降低患者的死亡率 (中等质量证据) 不推荐预防性或治疗性应用抗生素时常规使用抗真菌药物(低质量证据),胰腺感染性坏死的治疗,American College of Gastroenterology (ACG) recommendations,1.对可疑的感染坏死（入院7-10天胰腺或胰腺外坏死情况加重或无改善）（强推荐，低质量证据）-CT引导下细针穿刺，标本培养和革兰染色明确感染-经验性使用抗菌素（无CT引导下细针穿刺） 2.对感染坏死，使用能穿透胰腺坏死组织的抗菌素，如
4、碳青霉烯、喹诺酮、甲硝唑（条件推荐，低质量证据） -以减少或避免外科介入 -以减少发病率和死亡率,American Gastroenterological Association (AGA) recommendations,1.通常在发病后7-10天，胰腺无菌坏死患者如果症状持续或恶化或有感染的证据，应怀疑胰腺无菌坏死感染 2.如果涉嫌感染行CT引导下细针穿刺，标本行 培养和革兰染色以明确感染 3.根据穿刺的结果行抗菌治疗 4.无菌坏死通常不需要特定的治疗,Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of ac
5、ute pancreatitis -2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus.,感染性坏死的患者通常需要 静脉抗菌素 坏死组织清除术Banks PA, Bollen TL,ET AL. Gut. 2013 Jan;62(1):102-11,预防性抗生素治疗,使用静脉抗生素预防有争议Frossard JL, Steer ML, Pastor CM. Acute pancreatitis. Lancet. 2008 Jan 12;371(9607):143-52,R
6、ecommendations:推荐,1.IDSA ，SIS（Surg Infect (Larchmt) 2010 Feb;11(1):79 ） 在诊断感染之前不建议预防性抗生素治疗重症胰腺炎(IDSA Grade A1) 2.ACG 不推荐无菌性坏死或预防感染性坏死患者预防性使用抗生素(Strong recommendation, Moderate quality of evidence)3. AGA （Gastroenterology. 2007 May;132(5):2019-21） 数据支持的预防性抗生素效果的不确定且解读困难 如果使用预防性抗生素，应限制于大量胰腺坏死（30%）的患者并
7、使用时间14天,Recommendations:推荐,4.在微生物和药敏确认之前如使用抗生素，选择： 亚胺培南 500 mg IV q8h for 14 days 美罗培南 1.0 gm IV q8h for 14 days 备用选择：环丙沙星 400 mg IV q12h +甲硝唑 500 mg IV q8h for 14 days Lancet. 2008 Jan 12;371(9607):143-52 Gastroenterology. 2007 May;132(5):2019-21 World J Emerg Surg 2006 Jul 4;1:20,Evidence:争议证据(lev
8、el 2),急性坏死性胰腺炎预防性使用抗生素可能不会减少死亡率，但不能排除临床有效性,循证医学综述的7项404例随机实验 Cochrane Database Syst Rev 2010 May 12;(5):CD002941,评估急性胰腺炎和胰腺坏死患者的抗生素使用 所有实验方法学的局限：5个实验缺盲法，3个分配隐藏无或不明，6个随机情况不明，所有的实验统计能力不足 总体，抗生素相关性死亡率、非胰腺感染有没有显着减少 总体比较抗生素与安慰剂或无抗生素使用，在以下方面无显著差异：感染性胰腺坏死、真菌感染、整体感染、需要手术 在3个实验160例病人中与安慰剂或没有抗生素比较亚胺培南减少胰腺坏死感染
9、和总体感染，但外科手术需求或死亡率无显著差异另外包括7项试验的系统回顾亦发现相似结果Am J Gastroenterol 2008 Jan;103(1):104,14项（841例）随机实验系统性回顾 Scand J Gastroenterol 2011 Mar;46(3):261,评价急性胰腺炎患者预防性应用抗生素与安慰剂或无抗生素的结果 所有实验方法学有一个以上的局限：11个缺乏盲法，10个分配隐藏缺乏或不明，6个随机情况不明，小样本，统计能力不足 比较预防性抗生素安慰剂或没有抗生素，以下情况没有显着减少：死亡率、胰腺坏死感染、需要手术（13个实验分析815例） 比较预防性亚胺培南与安慰剂或
10、没有抗生素，以下情况没有显着减少：死亡率、胰腺坏死感染、需要手术,11项622例随机实验的系统评价 World J Gastroenterol 2012 Jan 21;18(3):279,评价重症胰腺炎预防性抗生素与安慰剂或无抗生素 与安慰剂或无抗生素相比，预防性抗生素 减少死亡率（2000年前4项实验，278例） 死亡率无显着差异（2000年后7项实验，439例患者的）,急性胰腺炎非感染性坏死确诊前使用 美罗培南较确诊后使用，可能改善预后 (level 2 evidence) Am J Gastroenterol 2006 Jun;101(6):1348,随机非盲研究 215例急性胰腺炎患者
11、随机分为立即给药组和条件给药组，起病后至少72h行增强CT，立即给药组入室立即给药，条件给药组在CT明确胰腺坏死后给药 立即给药组：美罗培南500 mg IV q 8h，如CT明确胰腺坏死给药14d，如无坏死，停药 条件给药组：美罗培南500 mg IV q 8h，14d,Am J Gastroenterol 2006 Jun;101(6):1348,59例患者CT提示胰腺坏死 立即给药组和条件给药组相比： 胰腺感染13% vs. 31% (not significant) 胰腺外感染17% vs. 45% (p 0.03) 外科手术13% vs. 38% (p 0.05) 平均住院时间18.
12、4 vs. 30.4 days (p = 0.01),小样本随机非盲 56例重度急性胰腺炎，CT提示30%以上坏死，起病72h内 亚胺培南0.5g，IV，q8h，7-14d或安慰剂死亡率 10.3% vs. 14.8% (not significant) 外科手术 29.6% vs. 34.6% (not significant) 感染性坏死 37% vs. 27.6% (not significant) 感染位置分离到真菌 36%vs 14% (p 0.05),预防性使用亚胺培南不会减少 急性坏死性胰腺炎死亡率或感染并发症 (level 2 evidence) J Gastroenterol
13、 Hepatol 2009 May;24(5):736,预防性使用美罗培南可能不会减少重度 急性坏死性胰腺炎死亡率或感染并发症 (level 2 evidence) Ann Surg 2007 May;245(5):674,随机、统计能力不足 100例重度坏死性胰腺炎，起病5d内给予 美罗培南1.0g，IV，q8h，7-21d或安慰剂死亡率 20% vs 18% (not significant) 外科手术26% vs. 20% (not significant) 胰腺或胰周感染 18% vs 12% (not significant) 胰腺外感染 32% vs 48%,预防性使用环丙沙星不会
14、减少重度 坏死性胰腺炎死亡率或感染并发症 (level 2 evidence) J Gastrointest Surg 2009 Apr;13(4):768,小样本随机实验 46例重度坏死性胰腺炎 环丙沙星300mg，IV，q12h，10d 或安慰剂 no significant difference 感染性胰腺坏死 胰腺外感染 器官衰竭 死亡率mortality ICU和住院时间,预防性使用环丙沙星+甲硝唑可能不会减少 重症胰腺炎死亡率或感染并发症 (level 2 evidence) Gastroenterology 2004 Apr;126(4):997,随机、统计能力不足 114例重度
15、坏死性胰腺炎 比较环丙沙星300mg+甲硝唑500mg，IV，q12h，或安慰剂 死亡率 5% vs 7% (not significant) 感染性胰腺坏死 9% vs 12%(not significant) 外科手术 11% vs 17%(not significant) 胰腺外感染 23% vs 22%(not significant),预防性使用亚胺培南（与培氟沙星比较） 可减少严重胰腺外坏死病人的感染性坏死，但不能减少死亡率或胰腺外感染 (level 2 evidence) Gastroenterology 1998 Dec;115(6):1513,小样本随机实验 60例重度坏死性
16、胰腺炎，50%以上坏死 培氟沙星400mg，IV，q12h 或亚胺培南0.5g，IV，q8h，14d 感染性胰腺坏死 10% vs 34% (p = 0.034) 死亡率 10% vs 24% (not significant) 胰腺外感染 20% vs44% (not significant),选择性消化道去污术(SDD),目的：减少肠道细菌移位 有效性证据矛盾 目前缺乏大量随机对照试验依据 暂不推荐常规应用,选择性消化道去污术可减少 重度急性胰腺炎死亡率和胰腺感染 (level 2 evidence)Ann Surg 1995 Jul;222(1):57,102例重度急性胰腺炎随机分为选择性消化道去污术组和标准治疗组 粘菌素200mg、两性霉素B500mg、诺氟沙星50mg，po，q6h；每天相同剂量药物灌肠；相同剂量药物糊涂牙龈及气切口q6h；头孢噻肟0.5g，IV，q8h直到口腔及直肠革兰氏阴性菌清除死亡率 22% vs. 35% (p = 0.048, NNT 8) 胰腺感染18% vs. 38% (p = 0.003, NNT 5) 手术0.9 vs 3.1 (p 0.05),
