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1、一、细胞分化 细胞分化是在个体发育过程中，细胞后代间形态、结构及功能上产生稳定差异的过程。主要特征是：分化过程中出现组织特异性蛋白质；细胞分化是稳定的、不可逆的；分化方向的决定早于形态差异的出现。（一）细胞质在细胞分化中的决定作用受精卵的分裂称卵裂。卵裂过程的每次分裂，核物质都是均匀分配到子细胞中，但是细胞质中物质的分布是不均匀的，因此，胞质分裂时的胞质物质在子细胞的不均等分配，在一定程度上决定了细胞的早期分化。（二）细胞核在细胞分化中的作用细胞核是真核细胞遗传信息的贮存场所。在细胞分化过程中，细胞核对于细胞分化也有重要的影响，它可能通过控制细胞质的生理代谢活动从而控制分化。,细胞分化与癌细胞
2、,（三）外界环境对细胞分化的影响细胞对邻近细胞的形态发生会产生影响，并决定其分化方向，这种作用称为诱导作用。,细胞分化与癌细胞,2、分化抑制：分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞发生同样的分化。如含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不能发育出正常的心脏。 3、细胞数量效应：小鼠胚胎胰腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成8小块分别培养，则都不能形成胰腺组织，如果再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织。 4、细胞外基质的影响：干细胞在IV型胶原和层粘连蛋白上分化为上皮细胞；在I型胶原和纤粘连蛋白上形成纤维细胞；在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。
3、,5、在多细胞生物幼体发育过程中，环境中的激素作用能引发和促进细胞分化。,1、细胞间的诱导作用在胚胎发育过程器官的发生中具重要作用。,细胞分化与癌细胞,(四)细胞分化的原理1.细胞核的全能性在动物个体发育过程中，受精卵具有分化出各种组织和细胞，并建立一个完整个体的潜在能力，这种细胞称为全能细胞。在胚胎发育的囊胚细胞和原肠胚细胞，虽然具有分化出多种组织的潜能，却不能发育成完整的个体，这类细胞叫做多能细胞。,在动物成体中仍存在着保持增殖能力的细胞，它们产生的细胞后代有的能分化为多种组织，有的只能分化出一种细胞。只能分化出一种细胞的类型叫做单能细胞。 随着动物细胞分化程度提高，细胞分化潜能越来越窄，
4、但它们的细胞核仍保持着原有的全部遗传物质，具有全能性。高度分化的植物组织具有发育成完整植物的潜能，保持着发育的全能性。,细胞分化与癌细胞,2.基因的选择表达细胞分化是与基因选择表达有关。细胞的编码基因分为两类：管家基因和奢侈基因。管家基因是维持细胞生存必需的一类基因，在各类细胞中都处于活动状态。奢侈基因是在不同组织细胞中选择表达的基因，与分化细胞的特殊性状直接相关，这类基因的丧失对细胞生存没有直接影响。目前认为，细胞分化主要是奢侈基因中某些特定基因有选择地表达的结果。,二、癌细胞在个体正常发育过程中，细胞有控制地通过有丝分裂增殖，有秩序地发生分化，执行特定的功能。可是，有些细胞由于受到某种因素
5、的作用则发生转化，不再进行终未分化，而变成了不受调节的恶性增殖细胞，这种细胞称为癌细胞。,细胞分化与癌细胞,肿瘤（tumor）在致瘤因素作用下，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生。 良性肿瘤：生长缓慢，与周围组织边界明显。 恶性肿瘤：癌症(cancer)，生长快、具有迁移性。 据2001年卫生事业发展情况统计公报，恶性肿瘤为城市地区居民死因第一位。 肿瘤组织由实质和间质两部分构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。,1、癌细胞的形态特征,核质比显著高于正常细胞，可达1:1； 出现巨核、双核或多核； 线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生； 细胞骨架紊乱； 细胞表面特征改
6、变，产生肿瘤相关抗体（tumor associated antigen）。,（一）癌细胞的主要特征,细胞周期失控,无限增殖; 细胞间的粘着性降低，易分散和转移; 接触抑制丧失; 定着依赖性丧失,粘壁性下降； 去分化现象; 对生长因子需要量降低; 代谢旺盛; 易于被凝集素凝集； 产生新的膜抗原； 线粒体功能障碍; 可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠体，形成移植瘤。,2、癌细胞的生理特征,（二） 肿瘤形成的内因,一些学者对细胞癌变的机理提出了“癌基因学说”：认为病毒对细胞的致癌作用是由于病毒基因组中的癌基因引起，而正常细胞中存在的癌基因是在早期进化过程中通过病毒感染而从病毒基因组中获得。如果细胞癌基
7、因受阻，则细胞能正常发育；在各种致癌因子作用下，细胞癌基因被活化而使细胞发生癌变。癌细胞的形成往往涉及多个基因的改变。,是细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 原癌基因的产物主要包括： 生长因子，如sis； 生长因子受体，如fms、erbB； 信号转导组分，如src、ras、raf； 细胞周期蛋白，如cyclin D； 细胞凋亡调控因子，如bcl-2； 转录因子，如myc、fos、jun。,1、原癌基因(oncogene),补充,1966年Rous因发现鸡肉瘤的病原体Rouss sarcoma
8、 virus, RSV，获诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 1970s H. Varmus和J. M. Bishop发现RSV中的致瘤基因是src，编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导。 c-onc：正常细胞中的癌基因；存在内含子。 v-onc：病毒中的癌基因，是连续的。,原癌基因的类型,抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。 抑癌基因的突变是隐性的。 抑癌基因的产物主要包括： 转录调节因子：如Rb、p53； 负调控转录因子：如WT； 周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21； ras
9、GTP酶活化蛋白：如NF-1； DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2； 磷酸脂酶：如PTEN； 细胞粘附分子：如DCC。,2、抑癌基因,抑癌基因的类型,基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。 （1）点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 （2）基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增832倍。,3、原癌基因的激活,（3）DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重
10、链基因的调控区为邻。 染色体易位与脆性位点有关。 （4）插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。,3、原癌基因的激活,（三） 肿瘤形成的外因,根据其性质分为：化学、生物和物理致癌物三大类 根据它们在致癌过程中的作用，可分为； 启动剂：可直接改变DNA的成分或结构。 促进剂：本身不能诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精可促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生。 完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。,亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤； 多环芳香烃类，如苯并芘。 芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症； 烷化剂类，如
11、芥子气、环磷酰胺等； 氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌； 碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； 氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 元素，如铬、镍、砷。,1、化学致癌物,化学致癌物的作用机理： 可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。 引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,（1）、肿瘤病毒 逆转录病毒，如：人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒； 乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌（PLC）。 人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。 EpsteinBars病毒（EBV）；与儿童的 Bur
12、kitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。 后三类都是DNA病毒。,2、生物性致癌因素,HIV,Herpes Virus,Adenovirus,Mouse Leukemia Virus,目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。 黄曲霉毒素（aflatoxin）有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。,（2）、霉菌,2、生物性致癌因素,3、物理因素,（1）、电离辐射 辐射致癌的机制：染色体或基因的突变；基因表达改变；激活潜伏的致癌病毒。 （2）、紫外线 可引起细胞DNA断裂、交联和染色
13、体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。,细胞衰老,细胞衰老是细胞在形态、结构及生化组成 上发生改变，进而发生生理功能障碍的现象。细胞衰老是一种细胞的重要生命活动现象。(一)衰老细胞的特征1、形态变化(1)细胞膜化学成分改变，使得细胞膜粘滞性增加，流动性降低，间隙连接减少。(2)多种细胞器结构及功能发生改变，如：线粒体数目减少，形态异常，嵴退化，rER减少，致密沉积等。 (3)细胞核增大，核膜内折，染色质固缩。(4)细胞内化学组成及生化代谢发生改变。,(一)衰老细胞的特征1、形态变化2、分子水平的变化（1） DNA：复制与转录受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、
14、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。（2） RNA：含量降低。（3）蛋白质：含成下降，发生修饰、交联。（4） 酶分子：活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，酶失活。（5） 脂类：不饱和脂肪酸被氧化。,细胞衰老,（二）细胞衰老的分子机理 1、差错学派 （1）代谢废物积累：如：脂褐质 （2）自由基攻击：导致DNA、蛋白质变异，正常细胞内存在清除自由基的防御系统： 酶系统：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)； 非酶系统：维生素E，醌类等电子受体。,细胞衰老,2、遗传论学派 （1）细胞有限分裂学说 “Hayflick”极限
15、，即细胞最大分裂次数。 L.Hayflick (1961)报道，人的成纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的（6070代）。 细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。 （2）重复基因失活学说：如哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。,细胞衰老,（3）衰老基因学说 子女的寿命与双亲的寿命有关； 各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命； 成人早衰症：平均39岁时出现衰老，47岁生命结束； 婴幼儿早衰症：1岁时出现明显的衰老，1218岁生命结束， 早衰症患者体内解旋酶发生突变 。 Caenrhabditis elegans的平均寿命仅3.5天，该虫age-1 单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命1
16、10%。,细胞衰老,Hutchinson-Gilford syndrome,细胞凋亡(Apoptosis),一、细胞凋亡的概念及其生物学意义二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征三、细胞凋亡的分子调控机理,一、细胞凋亡的概念及其生物学意义,概念：细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程，所以也常常被称为细胞编程死亡（programmed cell death, PCD）。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。生物学意义：细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用：蝌蚪尾的消失，骨髓和肠的细胞凋亡，脊椎动物的神经系统的发育，发育过程中手和足的成形过程。,二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征,细胞凋亡的形态学特征 细胞凋亡的生化特征 细胞凋亡与坏死(necrosis)的区别 诱导细胞凋亡的因子,细胞凋亡的形态学特征,凋亡的起始：细胞表面的特化结构如微绒毛消失，细胞间接触的消失，但细胞膜依然完整；线粒体大体完整，但核糖体逐渐从内质网上脱离，内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合；染色质固缩，形成新月形帽状结构等形态，沿着核膜分布凋亡小体的形成：核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线粒体一起聚集，为反折的细胞质膜所包围。细胞表面产生了许多泡状或芽状突起，逐渐形成单个的凋亡小体凋亡小体逐渐为邻近的细胞吞噬并消化,
