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1、肺结核病 Pulmonary tuberculosis,北京大学第一医院 呼吸内科 金哲,2,全球结核病疫情,目前全球1/3（约20亿）人口已经感染了结核菌 现有结核病人2000万 每年新发病例800-1000万，半数以上为传染性肺结核 每年死于结核病300万，占各种原因死亡数的7% 其中80%结核病病人在发展中国家 世界卫生组织于1993年宣布“全球结核病紧急状态”，1995年WHO确定每年3月24日为“世界防治结核病日（World Tuberculosis Day） ”,3,2000年全国结核病流行病学抽样调查（第四次）,我国全人口结核感染率为44.5%（5.5亿） 活动性肺结核病患者36
2、7/10万 （约450万） 传染性肺结核病患者196 万（涂片阳性和培养阳性） 对异烟肼(H) 、链霉素(S) 、利福平(R) 、乙胺丁醇(E) 、对氨基水杨酸钠(P) 、氨硫脲(T) 一种或一种以上药物总耐药率为27.8 % 每年因患结核病死亡的人数13万人，列死因的第9 位，是各种传染病和寄生虫病死亡总和的2 倍 如不能有效控制，今后十年我国将新增结核病患者20003000万人,中华结核和呼吸杂志，2002，25（1）：3-7,4,结核病疫情恶化原因,政府的忽视 发达国家放松控制工作，发展中国家无力支持 我国结核病患病人数居世界第二位，仅次于印度 移民和难民增加 人类免疫缺陷病毒（HIV）
3、感染和艾滋病（AIDS）流行 多药耐药(MDR-TB)病例增加,5,1882年由Robert Koch发现 1886年Lehmann和Neumann正式命名 放线菌目，分枝杆菌科，分枝杆菌属 包括人型、牛型、非洲型和鼠型 人型结核分枝杆菌-主要致病原，牛型分枝杆菌2-5% 革兰氏染色弱阳性，抗酸染色阳性（acid fast bacilli）,结核分枝杆菌 (Mycobacteriun tuberculosis),6,流行环节,传染源：病人排菌 带菌牛乳少见 传播途径-呼吸道： 飞沫（1-5m微滴droplets），咳嗽一次3000，悬浮室内4-5h 痰液 易感人群： 婴幼儿、老年人 基础病 免
4、疫抑制状态 营养不良,7,影响发病的因素,密切接触者仅5%左右发病 结核菌数量（5-200个） 结核菌的毒力： 菌体成分：索状因子、硫酯、脂阿拉伯甘露聚糖、磷酯、25kD蛋白 毒力基因：kat G基因、MCE基因、Sig A基因 耐药基因 多次传代降低毒力，动物接种恢复毒力,8,影响发病的因素,机体免疫力（细胞免疫T淋巴细胞） 结核病的高危人群 排菌病人的密切接触者 HIV感染/AIDS病人 糖尿病、矽肺、白血病、肾功能不全、营养不良病 人及老年人 长期使用糖皮质激素及/或其他免疫抑制剂者 贫穷、居住环境差、流动人口 既往患肺结核未经彻底治疗者 结核菌素皮试强阳性的儿童和青少年、近期阳转者,9
5、,科赫（Koch）现象,给健康豚鼠注射结核菌后2-3周：局部炎症、溃疡形成、淋巴结肿大、全身播散死亡初感染 预先给豚鼠注射弱毒或少量结核菌，6-12周后再接种有毒结核菌，2-3天后局部剧烈炎症反应、溃疡形成但渐愈合，不发生淋巴结肿大、全身播散及死亡再感染 细胞介导免疫（CMI）和迟发变态反应（DTH）,10,结核病的基本病变（pathological changes),渗出型病变 增生型病变 干酪样坏死,11,渗出性病变,组织充血水肿，炎症细胞浸润 淋巴细胞、单核细胞为主，可见多核巨细胞，中性粒细胞少 可吸收、或向增殖、坏死转化 抗酸染色阳性/干酪样坏死有确诊意义,12,增殖性病变,典型表现-
6、结核结节: 中心干酪性坏死 多核巨细胞 上皮样组织细胞 淋巴细胞 结核性肉芽肿弥漫性增生性病变,13,干酪样坏死 （caseating necrosis）,病变恶化的表现，坏死组织呈黄色,周围为肉芽组织增生，最后成为纤维包裹的纤维干酪样病灶,14,中国结核病分类,原发性肺结核（I型）原发性肺结核为原发结核感染所致的临床病症。包括原发综合征及胸内淋巴结结核 血行播散性肺结核（II型）包括急性血行播散性肺结核（急性粟粒型肺结核）及亚急性、慢性血行播散性肺结核继发性肺结核（III型） 继发性肺结核是肺结核中的一个主要类型，包括浸润性、纤维空洞及干酪性肺炎等结核性胸膜炎（IV型）临床上已排除其他原因引
7、起的胸膜炎，包括结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸 其他肺外结核（V型）其他肺外结核按部位及脏器命名，如：气管支气管结核、骨关节结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核等,15,临床表现,16,全身症状（结核中毒症状）,发热（长期午后低热）、食欲不振、疲乏、无力、夜间盗汗、体重下降等 女性病人可有月经不调、闭经 儿童：发育迟缓,17,呼吸系统症状,咳嗽：多为干咳 痰：痰少；空洞合并感染时痰多，脓性 咯血：1/3-1/2出现，小、中、大量不等 胸膜性胸痛 呼吸困难,18,体 征 -性质、部位、范围、程度,可无明显体征 患处湿罗音 局限性哮鸣音 支气管呼吸音或支气管肺泡呼吸音（并发肺实变）
8、 肺外结核：相应体征,19,胸部X线表现,20,原发性肺结核,原发性病灶及病灶周围炎 淋巴管炎 哑铃状病灶 淋巴结炎,21,血行播散性肺结核,急性血播：双肺上中下肺野分布大小、密度基本一致的“三均匀”的1-3mm的粟粒样结节阴影亚急性或慢性血行播散性肺结核：病变分布欠均匀，上中肺野为主,22,急性血行播散性肺结核,慢性血行播散性肺结核,23,继发性肺结核,好发部位：多位于肺尖或上叶后段或下叶背段，一侧或两侧 病变呈条索状、斑点状、斑片状、片絮状阴影、空洞，可伴有支气管播散灶、钙化、邻近胸膜增厚粘连、肺体积缩小等。常多种形态病灶混合存在 病变吸收缓慢，短期内无改变,24,继发性肺结核,25,结核
9、性胸膜炎,26,肺结核的诊断：病原学检查,痰结核菌检查阳性对肺结核有确诊意义 阳性率30-50% 痰菌检查是确定诊断和传染性、疗效的主要指标,27,痰涂片找结核菌,Ziehl-Neelsen抗酸染色： 5000/ml，可阳性，油镜下300个视野，全片2-3条为阳性，需除外非结核分枝杆菌 荧光染色法：可提高检出率和效率，假阳性高，全片9-10条为阳性,28,抗酸染色,29,结核菌培养法,检出率高，10-100/ml，可阳性 可作进一步鉴定 所需时间长（2周），难以满足临床需求 新的培养方法,30,聚合酶链反应 (PCR, polymerase chain reaction),快速、敏感 可能用于
10、鉴定 假阳性、假阴性,31,结核菌素试验 （Purified protein derivative, PPD）,PPD5Tu皮内注射后48-72小时 硬结直径5mm为阳性 20mm或出现水泡、坏死或淋巴管炎者为强阳性,32,结素试验阳性的意义,城市居民，5IU结素检查，一般阳性反应意义不大 3岁以下强阳性反应者，视为新近感染的活动性肺结核 成人强阳性反应提示活动性肺结核可能,33,结素试验阴性的意义,无结核菌感染 结核菌感染早期 使用免疫抑制剂 营养不良、麻疹、百日咳、重症结核、重症感染及各种危重病人 淋巴细胞免疫系统缺陷 部分老年人,T-spot.TB,干扰素释放试验 采用结核杆菌特异性抗原
11、体外刺激血中的T淋巴细胞释放干扰素,35,支气管镜检查,协助诊断 鉴别诊断 提高检查阳性率 局部治疗,其他诊断方法,血象、ESR 活组织检查：病理、抗酸杆菌检查 血清结核菌抗体 试验性治疗 高度怀疑无确切证据者 避免广谱抗菌作用药物 联合用药 注意毒副反应,37,肺 结 核 诊 断,高危人群 结核中毒症状+呼吸道症状 胸部X线检查：好发部位：85%-90%上叶尖后段，9.5%下叶背段，中下肺野少 痰菌检查为主要依据 X线健康检查是发现早期 肺结核的主要方法 活组织病理、结核菌检查也十分重要,38,鉴 别 诊 断,肺部阴影 肺癌 肺炎 肺脓肿 淋巴瘤 结节病,症状 慢性支气管炎 支气管扩张,39
12、,肺结核的治疗,40,肺结核化学治疗 (chemotherapy),适应症：活动性肺结核 化疗原则：早期、联用、适量、规律、全程,41,基本抗结核药物,异烟肼（Isoniazid，INH，H） 利福平（Rifampicin，RFP，R） 吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA，Z） 链霉素（streptomycin，SM，S） 乙胺丁醇（Ethambutol，EMB，E） 对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid, PAS）,42,次要抗结核药物,氨硫脲（Thioacetazone，Tb1，T） 卡那霉素（Kanamycin，KM） 阿米卡星（Amikacin，AK）
13、 卷曲霉素（Capreomycin，CPM） 对氨柳酸（ Para-aminosalicylic acid，PAS） 乙硫异烟胺（Ethionamide，ETH） 丙硫异烟胺（Protionamide，PTH） 环丝氨酸（Cycloserine，CS） 喹诺酮类,43,抗结核化疗,菌群假说 A菌群：代谢活跃，繁殖迅速，存在于供氧良好的空洞及渗出病灶内 B菌群：巨噬细胞内，生长缓慢 C菌群：闭合的干酪病灶内，间歇生长 D菌群：完全休眠 药物杀菌作用 早期杀菌作用：INH作用最强，RFP、SM次之，2个月强化期 灭菌作用：PZA、RFP最强，4-7个月持续期 预防耐药产生作用，INH、RFP最强，
14、EMB、SM次之 杀菌药物和抑菌药物 Cmax/MIC10：杀菌药物，INH、RFP Cmax/MIC10：抑菌药物 INH、RFP、SM、EMB、PZA均可延缓结核菌生长，可间歇用药,44,初治病例化疗方案,初治涂阳肺结核 2HRZ/4HR 2HRZ/4H3R3 2SHRE/7HR 2HRE/7HR 初治菌阴肺结核 2HRZ/4H3R3 6HRE 复治菌阳肺结核 2SHRZE/1HRZE/5HRE 2SHRZE/6H3R3Z3,45,直接面视下的短程化疗（DOTS）,46,抗结核药物的常见副作用,INH：肝毒性、末梢神经炎、CNS症状、男子乳房发育 RFP：肝毒性、过敏反应、胃肠道反应、降低
15、其他药物疗效 PZA：肝毒性、胃肠道反应、肾脏损害 SM：第八对颅神经损害、肾损害、过敏 EMB：神经损害、末梢神经炎 妊娠妇女慎用：RFP、ETH、氨基甙类、喹诺酮类,47,肺结核的预防,卡介苗（Bacillus of Calmette Guerin Vaccine, BCG）接种：无毒牛型分枝杆菌活疫苗 新疫苗研究 化学预防：PPD强阳性者，有密切接触史者，PPD近期阳转者,48,小 结 1,结合分支杆菌是结核病的主要致病菌 肺结核是结核病最常见的临床类型 痰涂片检查阳性的肺结核病人是主要的传染源 主要通过病人咳嗽、咳痰，产生微滴（droplets）而引起传播 结核病的病理改变常以渗出病变为主，或以增殖病变为主，或以干酪样坏死为主的混合病变,49,小 结 2,临床症状轻重不一 胸部线表现多样，可多种形态同时存在，常需与其它疾病鉴别 痰结核菌检查阳性有确诊意义，需除外非结核分枝杆菌感染 抗结核化学治疗是治疗、控制疾病的主要手段。直接面视下的短程化疗（DOTS）是当前WHO推行的主要防治策略,
