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1、新生儿遗传代谢病筛查、诊治,绵阳市妇幼保健院 黄名寿,新生儿筛查,新生儿听力筛查新生儿遗传代谢病筛查,要 点,新生儿筛查背景遗传代谢病概念新生儿遗传代谢病筛查发展史及存在的问题新生儿常见遗传代谢病的诊治,一、新生儿筛查背景,背景-出生缺陷是全球性的公共卫生问题,红色、棕色、黄色、绿色代表出生缺陷发生率由高到低,6,WHO报告:,出生缺陷病种繁多,目前已知8000-10000种低收入国家-6.42% 中等收入国家-5.57% 高收入国家-4.72%我国总发生率-5.6%,7,我国每年新增病例,先天性心脏病-13万 神经管畸形-1.8万 唇腭裂-2.3万 先天性听力障碍-3.5万 唐氏综合征-2.
2、3-2.5万 CH-7600余例 PKU-1200余例,背景-中国出生缺陷现状,中国每年90万出生缺陷儿，发生率达5.6% 每30至40秒出生一名出生缺陷儿 出生缺陷为婴儿死亡第二大原因（占比19.1%）,出生缺陷是中国面临的严重公共卫生问题和社会问题,背景-遗传代谢病现状,遗传代谢病为出生缺陷主要原因之一 单基因遗传病达7000余种 染色体病达400余种 常见的遗传代谢病达500余种,遗传代谢病,先天畸形,染色体病,遗传代谢病严重影响出生人口素质与与生存质量,遗传代谢病,抽搐、窒息、严重肌无力、胎儿水肿 呼吸衰竭、心脏骤停,无症状,出生,体格、智力发育障碍,出生缺陷分类,病因分类,出生表型,
3、结构异常,先天畸形,染色体异常,基因异常,结构,数目,突变,家族遗传,智力障碍,功能异常,一级预防（防止发生）：婚检、健康教育,发 病 （生后早期）,孕期,二级预防（防止出生）：产前诊断,出生,孕前,降低出生缺陷-三级预防体系,二、新生儿遗传代谢病筛查的基本知识,（一）什么是遗传性代谢病？,遗传性代谢病 (IEM)是一类有代谢功能缺陷的遗传病； 涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等多种物质代谢障碍的疾病 ; 患儿在新生儿期通常没有症状，一旦出现异常表现就表明疾病已进入晚期，身体和智力的损害已不可逆转，失去了治疗机会; 是导致儿童残疾或夭折的主要病因之一.,人体有一个
4、完善的生化代谢体系,人体内生化代谢是处于一个非常完善的代谢体系中，犹如一副集成电路板，各个部位控制着不同的代谢，有着不同的功能，相互之间又具有一个非常巧妙的衔接关系； 包括糖代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢、三羧酸循环、尿素循环体系等； 一旦哪个环节受损，就会导致系统性的紊乱，紊乱的病态统称为遗传代谢性疾病。,人体内生化代谢图-集成电路图,每一代谢环节的阻滞都会导致代谢紊乱，这种病态即为代谢病,（二）遗传代谢病的病因遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷；使机体的生化反应和代谢出现异常，中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病
5、。,造成出生缺陷发生有三大常见的原因：, 遗传因素：这种情况在上代或家族中可找到相同的患者。 A. 由于精子或卵子发生了异常而导致； B. 通过带有异常基因的父亲或母亲传递而来。 环境因素：环境因素包括的内容很多，主要有4个方面。 A. 物理因素：高温、高热、放射线等； B. 化学因素：药物、农药、化肥等； C. 生物因素：病原体感染，如细菌、病毒等； D. 不良生活习惯：如抽烟、酗酒、吸毒等。 遗传因素+环境因素：有的病是有遗传因素作背景，加上环境因素的影响，就会发病，如蚕豆病（一种溶血性疾病），有遗传因素存在，吃蚕豆就可能发病，如果他不吃蚕豆，就可能不发病。,（三）遗传代谢病的分类,糖代谢
6、异常 半乳糖血症、果糖1、6二磷酸酶缺乏症 氨基酸代谢异常 苯丙酮尿症、尿素循环异常、支链氨基酸代谢异常(有机酸血症MMA,MSUD) 脂肪酸代谢异常 短、中、长链脂肪酸氧化异常 核酸代谢异常黄嘌呤尿症、尿嘧啶胸腺嘧啶尿症、-脲基丙酸酶缺乏症 细胞器官异常线粒体疾病、过氧化媒体病、溶酶体疾病,（四）遗传代谢病的临床表现,神经系统：在新生儿期发病者可表现为拒食、呕吐、嗜睡,顽固性惊厥、肌张力亢进或低下, 进行性运动失调，脑瘫、智力低下，甚至昏迷、死亡等神经系统严重并发症。 消化系统：恶心、呕吐、腹泻,脱水,肝脏肿大或肝功能不全。 代谢紊乱呼吸、循环：喂奶困难, 呼吸困难，体重减少, 有异味，低血
7、糖, 酮症酸中毒, 代谢性酸中毒, 高氨血症。 其他：容貌怪异、皮肤和毛发异常、慢性湿疹、黄疸、 色素缺失 、眼部异常、耳聋、头围小、生长发育迟缓等症状。,1、发病后果严重，致残率及死亡率高 2、总发病率不低 3、具有隐匿性与不可逆转性早期筛查是控制与降低遗传代谢病危害最有效的途径！,（五）遗传代谢病的危害,(六)什么是新生儿疾病筛查？,在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传代谢性疾病进行群体筛查，使患儿得到早期诊断和治疗，避免智能残疾的发生，提高人口质量而施行的专项检查; 即在新生儿出生后体内某些代谢产物出现异常,而尚未出现临床症状、或者症状不明显时就早期明确诊断,并进行及时而有效的对
8、症治疗,以避免患儿的重要脏器出现不可逆性损害, 进而保障儿童正常的体格发育和智能发育。,新生儿遗传代谢病筛查,三、新生儿遗传代谢病筛查发展史,1981年，上海开始进行新生儿筛查 1982年，北大组织浙江等11个省市对PKU的筛查,80年代,1994年颁布中华人民共和国母婴保健法 中芬政府新生儿筛查合作项目 卫生部临检中心对18个筛查中心进行实验室能力对比检验 成立新生儿筛查学组，召开第一次次全国学术交流会,2009年新生儿疾病筛查管理办法出台 2009年卫生部成立新生儿筛查专家组 2009年上海、浙江、广州开始MS筛查新生儿遗传代谢病 2004年新生儿疾病筛查技术规范出台 2001年国务院公布
9、母婴保健法实施办法,新生儿疾病筛查技术规范2010版,2010年,发展历程,（二）中国新生儿疾病筛查,2013年,启动“贫困地区新筛补助项目”,2015年全国各省新生儿疾病筛查率 （按照妇幼卫生年报活产数计算筛查率%）,氨基酸病,有机酸血症,脂肪酸氧化缺陷,苯丙酮尿症 枫糖尿病 同型胱氨酸尿症 酪氨酸血症I型 酪氨酸血症II型 组氨酸血症 瓜氨症 ,甲基丙二酸血症 戊二酸血症I型 戊二酸血症II型 异戊酸血症,中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏 长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏 肉碱棕榈碱转运酶缺乏 肉碱转运体缺乏 ,N=15,N=13,N=12,约40种,趋势：串联质谱技术筛查的疾
10、病,新生儿遗传代谢病筛查,最成功的公共卫生政策之一 ！,新生儿遗传代谢病筛查存在的问题,6、新筛信息管理与监督评估,2014年全国各地区PKU筛查阳性召回率（%）,2014年全国各地区CH筛查阳性召回率（%）,四、几种常见的遗传代谢病的诊治,先天性甲状腺功能低下症 诊断与治疗,34,何 为 C H ?,儿科最常见的内分泌疾病之一 胚胎时期和出生前后 甲状腺轴的发生、发育和功能障碍，引起甲状腺功能减退 是由于甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病,35,下丘脑,垂体,甲状腺,促甲状腺素释放激素（TRH）,促甲状腺素（TSH）,甲状腺素（T4、T3）,调 节 机 制,摄入碘,36,CH的后
11、果?,CH如何发生的 ?,38,关于新生儿暂时性甲低,母亲服用抗甲状腺药物-胎盘-影响胎儿甲状腺功能 孕母或婴儿生后接触含碘化合物机体为防止碘过高引起T4升高-形成防御机制-抑制甲状腺球蛋白碘化减少甲状腺素合成 母亲抗甲状腺抗体（如促甲状腺素受体阻断抗体TRBAb）通过胎盘进入胎儿引起胎儿暂时性甲低，但不影响甲状腺功能发育TRBAb半衰期为6.5天，通常在3个月内消失,39,CH的风险因素?,据国内外资料，CH与下列因素有关： 性别-女多于男 出生体重-低出生体重、巨大儿多发 胎龄-过期产多 地区-我国 有地域差异 国外：种族中黑人最低、印第安人最高,40,2012年全国各省CH发病率情况（1
12、/万）,41,42,不同时期CH的临床表现,出生前,胎动少、巨大儿、过期产,新生儿,四肢短小、水肿、黄疸 、便秘、少动、腹胀、皮肤干燥,婴幼儿-儿童期,特殊面容、智力落后、矮小 、消化功能障碍、心血管功能障碍,43,国外资料统计 黄疸延迟 80% 疝气 71% 喂养困难 61% 嗜睡(不振) 60% 前囟宽 59% 腹胀/便秘 55% 舌大 37% 不正常的哭 35% 粗糙面容 24% 干燥皮肤 22%,其他非特异性症状,44,如何早期发现CH？,45,新生儿疾病筛查是目前早期发现疾病的最好办法！,46,TSH：欧洲及绝大多数国家和地区采用 T4：少数国家采用：如美国 TSH+T4：理想的筛查
13、方法。但成本效益高，绝大多数筛查机构没有采用,筛 查 检 测 指 标,47,TSH筛查,绝大多数国家和地区采用 可能漏筛：甲状腺结合球蛋白(TBG)缺乏中枢性甲低低甲状腺素血症LBW及VLBW（TSH延迟增高）,Murphy N, et al. J clin Endocrinol Metab. 2004; 89:2824-31,48,我国筛查,正常出生新生儿：采血时间生后3天 为了避免漏筛可选择在出院前或转运前筛查NICU/早产儿：生后2-4周或体重超过2500g时复查 同胞（双胎或多胎）可能存在宫内输血出现假阴性，即使筛检正常也需复检,49,目前常规的方法对下丘脑-垂体病变导致的甲低无法检出
14、（TSH正常，T4下降者） 无论何种方法仍可有5-10%出现假阴性; 即使筛查时正常范围，并不意味着彻底排除CH（假阴性或迟发性CH可能）,50,筛查假阴性的可能原因,生物因素：出生时患病 生后新生儿转运 早产、低出生体重（LBW、VLBW） 多胎 中枢性CH,筛查过程原因：筛查方法 标本采集 实验室操作程序等,51,筛查假阳性的可能原因,采血时间-24-48内 血片质量-反复滴血、血片 筛查方法 实验室操作程序等,52,24 48 72 96 120 144 168 (出生后时间),0,新生儿应激期,分析物在体内水平,CH病人,正常新生儿,53,筛查结果-大于切值甲状腺功能测定,如 何 诊
15、断？,54,判断指标,甲状腺功能测定 TT3TT4FT3FT4TSH 卫生部新生儿疾病筛查技术规范(2010版):CH: TSH FT4 高TSH血症: TSH FT4正常TSH正常或降低，FT4降低，诊断为继发性或中枢性甲低,55,其他辅助检查,甲状腺B超：评估甲状腺发育情况 甲状腺核素扫描： 判断甲状腺位置、大小、发育情况 X线摄片：骨龄发育 甲状腺球蛋白及抗甲状腺抗体测定 基因检测（部分）,56,57,治疗与随访,1、一旦确诊必须立即治疗，不能因辅助检查而耽误治疗 2、初筛TSH异常高，B超异常或伴有甲低临床症状体征者，可不必等待甲功结果开始用药。3、药物：优甲乐（L-T4）替代疗法初始剂量6-15g/kg/d 4、维持剂量因人而异，需及时调整,谨防剂量不足或过量 5、长期、正规随访非常重要,
