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1、多囊肾病 （polycystic kidney disease，PKD）,肾囊肿：包曼囊集合管间的局部扩张与原来的肾小管脱离独立、充满液体的囊肿 囊性肾脏病：肾脏出现单个或多个囊肿的一组疾病，分遗传性和非遗传性,多囊肾的分型,目前已知有3种基因的突变导致了ADPKD其中2种最为常见: 为PKD1 (约占85% )和PKD2 (约占15% )第3种是PKD3,多囊肾的分型,常染色体显性遗传型，（ADPKD）此型一般到成年才出现症状，又称成人型多囊肾，实际上可发生于任何年龄，故“成人型”并不准确，已废用常染色体隐性遗传型，又称婴儿型多囊肾. 一般在婴儿即表现明显,常染色体显性多囊肾病 (autos
2、omal dominant polycystic kidney disease,ADPKD),常见的单基因遗传性肾病，发病率为1/10001/400。双侧肾脏出现大小不一的囊肿，囊肿进行性增大，最终破坏肾脏的结构和功能，导致ESRD ADPKD除累及肾脏外，还伴有肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常等。因此，它也是一种系统性疾病,遗传概率,1、男女发病几率相等 2、父母有一方患病，子女有50%获得囊肿基因而发病，如父母均患此病，子女发病率增加到75% 3、不患病的子女不携带囊肿基因，其下代(孙代)也不会发病，即不会隔代遗传。真正不经父母遗传而由基因突变而发病的情况极少见,常染色体显性多囊
3、肾病ADPKD,全球估计1200万患者终末期肾病的10%肾脏替代治疗第4位病因我院MHD病人中，ADPKD占4.1%,病理生理,肉眼肾脏明显增大，表面可见大小不等,圆形,半圆形泡状突起的突起，张力很高，棕红色, 切面可见大小不等的囊腔,上皮： 囊肿有扁平立方或 上皮被覆, 内腔：有黄色透明或血性液体, 见胶冻物质及脓性渗出物。出血或合并感染时可为巧克力色。 囊肿间：有压迫萎缩的肾实质及炎性肉芽组织和瘢痕组织, 周围炎症细胞浸润，正常肾组织结构消失。,镜检:,共同的病理生理过程: 1 细胞增殖和凋亡异常 2 液体分泌增加 3 细胞外基质重塑及间质纤维化ADPKD发病与细胞中存在多条信号转导通路有
4、关。通路之间相互影响，形成一个庞大的信号转导网络，共同对囊泡上皮细胞的增殖、生长、分化、凋亡及分泌等各方面造成影响，最终导致多囊肾的发生和进展。,病理生理,发病机制1、“二次打击”学说,患者一对pkd 等位基因( pkd1 或pkd2) 中有一个由于父母遗传或自发突变而存在胚胎期突变, 所有的肾脏上皮细胞均携带此突变, 但尚不足以引起肾脏囊肿。个体在遗传因素及后天环境作用下, 部分肾小管另一个正常单倍体也发生体细胞突变, 使pkd基因完全失活, 才导致囊肿形成,发病机制2、螺旋区-螺旋区相互作用假说,发病机制3、纤毛致病学说(中心地位),纤毛无运动功能,必须依赖一个非常重要的生理过程鞭毛内运输
5、(IFT) 来完成, 驱动蛋白- 和细胞浆动力蛋白- 1B 作为2种分子动力蛋白, 分别参与其中的顺向转运和逆向转运过程,纤毛通过多囊蛋白复合体感受尿流率调控肾小管腔直径和分化状态, 基因突变引发了纤毛感受尿流率的功能异常, 可通过下游Ca2 +信号传导影响靶基因调控,进而导致细胞功能改变和囊肿生成,遗传突变基因是杂合子，在毒素、感染等环境因素“二次打击”下，体细胞发生突变，引起纤毛或多囊蛋白结构和功能异常，细胞周期调控和细胞内代谢障碍 上皮细胞增殖，形成微息肉，阻塞肾小管腔 基底膜成分异常，细胞极性改变，小管细胞腔膜面分泌液体增加 同时新生血管形成增多，为不断增殖的细胞提供营养以上这些表形异
6、常使囊肿衬里上皮细胞不断增殖，囊肿进行性增大，产生了类似于良性肿瘤的生物学行为，最终导致疾病进展和肾功能丧失,诊断,1、家族遗传史：ADPKD代代发病，男女发病率相等 2、临床诊断标准：主要标准：1、肾脏皮髓质弥漫散布充满液体的囊肿；2、明确的多囊肾病家族遗传史次要标准：1、多囊肝；2、肾功能衰竭；3、腹壁疝；4、心脏瓣膜病；5、胰腺囊肿；6、脑动脉瘤；7、精囊腺囊肿；8、眼睑下垂两项主要+一项次要 第一项主要+三项以上次要,诊 断,3、影像学检查：Ravine等于1994年提出了一下B超诊断标准：有家族遗传史的30岁以下患者，单侧或双侧肾脏有2个囊肿，3059岁患者双侧肾脏至少各4个囊肿；如
7、果同时伴有其他肾外表现，如肝囊肿等，诊断标准可适当放宽。此诊断标准敏感性97%，特异性90%。如无家族遗传史，每侧肾脏有10个以上囊肿，并排除其他肾囊肿性疾病方可诊断,肾脏SCT 扫描肾脏实质内满布大小不等圆形或类圆形囊性低密度影, 呈蜂窝状, 囊壁菲薄, 部分融合, 部分呈分叶状突出于肾脏轮廓之外。囊内出血而表现为局部囊腔内高密度影; 囊壁的钙化则一般认为与出血感染有关, 肾钙化程度与肾衰程度紧密相关,SPECT 肾动态显像SPECT 肾动态显像能准确测定出肾GFR 和肾脏综合清除能力等指标,并且价格便宜,操作方便 I 期 肾脏体积增大后,肾功能已经轻度损害,表现为肾脏综合清除能力下降和GF
8、R 轻度降低。 II 期 肾脏体积明显增大,肾功能明显受损,表现为肾脏综合清除能力及GFR 均显著降低 III 期 多伴有氮质血症 。II 期ADPKD 患者术后GFR 改善明显,此时为最佳手术时机。这可能是因为II 期时囊肿对肾脏的影响已超过了肾脏的自身代偿能力,导致GFR 明显下降,但是对肾实质细胞的损害仍为可逆性有关,诊断,4、基因诊断限制性片段长度多态性分析( RFLP)微卫星DNA分析。聚合酶链反应。基因表达谱芯片分析PKD1 连锁的微卫星分型，这是一种产前诊断技术,KDIGO 常染色体显性多囊肾病专题会议报告解读,常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种最常见的遗传性肾病，人群患病
9、率为 1/4001/1000 该病累及多个器官，引起肾、肝囊肿，心瓣膜病及脑动脉瘤等病变 60 岁时， 一半以上的患者不可逆转地进入终末期肾衰竭 对于这种严重危害人类健康的疾病，近三十年来一直受到世界各国肾脏病专家的关注，他们投入了极大的热情开展 ADPKD 的基础和临床研究，取得了显著的进展,改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）于 2014 年 1 月 1619 日在爱丁堡召开了 ADPKD 专题会议。来自 18 个国家从事成人及儿童肾脏病、泌尿外科、普通外科、影像科及社会心理学家济济一堂，对ADPKD 的诊断和治疗进行了深入的讨论，达成了部分共识，提出了有待研究的问题，为制定 ADPKD临
10、床实践指南奠定了基础,ADPKD 的筛查,对象：家族史阳性者 最常用方法：超声 超声诊断标准（成人）： 有阳性家族史，1539 岁，双肾囊肿3 个有阳性家族史， 40 岁59 岁，每侧肾脏囊肿2 个年龄 60岁，每侧肾脏囊肿 4个排除标准为：40 岁以上，无肾脏囊肿,ADPKD 基因诊断,大部分成人患者无需基因检测 对儿童有特殊价值，可以排查早期的严重的PKD和PKD合并其他遗传病 基因检测对象：肾脏影像学检查结果模棱两可；无家族遗传病史的散发性 PKD 患者；有患病风险的活体肾脏捐献者；非典型 PKD 和生殖咨询,ADPKD 进展监测指标： TKV,主要指标有肾脏总体积(TKV) 、囊肿数目
11、和囊肿分布形式、肾小球滤过率、蛋白尿、患者报告的预后与生活质量等 肾脏总体积(TKV)：成人每年增长率：5%6%TKV、年龄与肾功能共同判断预后TKV变化可能是一个有效的主要或次要终点事件测量通过超声、MRI、CT等,ADPKD 进展监测指标：GFR,主要指标其他影像学参数囊肿的数目双侧最小和最大囊肿的大小是否存在复杂型囊肿和外生型囊肿每侧肾脏的囊肿分布形式GFRADPKD患者前期几十年GFR通常无异常不易作为ADPKD早期阶段临床研究的终点,ADPKD 进展监测指标：蛋白尿,主要指标 25%尿蛋白阳性，但1g/d与肾脏体积增大、肾功能快速下降、较早进入ESRD相关具有预后价值Patient-
12、reported Outcome Measures (PROM)在临床研究中，常用PROM作为终点事件目前尚无可用于ADPKD的PROM,ADPKD 成人高血压的治疗,此类特殊人群的血压控制目标还未确定，可以参考 2012 KDIGO 临床实践指南关于慢性肾病血压控制的部分：目标血压140/90 mmHg。治疗包括改善生活方式和药物治疗。降压药推荐首选 RAAS 阻断剂 根据患者合并症或并发症个体化地制定目标血压 左心衰竭、颅内动脉瘤、糖尿病、蛋白尿，目标血压应降低130/80 mmHg,ADPKD 成人高血压的治疗,成人高血压的治疗改善生活方式保持健康体重：BMI20-25kg/m2适当体育
13、锻炼：至少30min5次/周减少盐摄入：钠90mmol/天，相当于食盐 5g/天并且钠2g/天降压药推荐首选RAAS阻断剂ACEI和ARB不推荐联合用药,ADPKD 小儿高血压的治疗,筛查：有ADPKD家族史的儿童5岁开始进行高血压筛查，无高血压者间隔3年1次 诊断标准：根据现行的儿童高血压指南，收缩压或舒张压大于该年龄、身高、性别组血压的 95 百分位数 治疗：遵循现行的儿科指南，首选RAAS阻断剂,ADPKD 的肾脏保护新疗法,推荐合理膳食，包括合适的钠、蛋白质，增加摄水量，至尿量达3L，尿渗透压250mosmol/kg，避免大量摄入含咖啡因的食物或饮料,ADPKD 的肾脏保护新疗法,1、
14、mTOR 抑制剂：各种ADPKD实验模型有效，雷帕霉素、依维莫司效果不佳 2、血管加压素 V2 受体拮抗剂：托伐普坦日本已批准用于ADPKD ，美国暂未通过审批，欧洲及加拿大正在审批 3、生长抑素类似物：兰瑞肽、奥曲肽3项RCT有益，奥曲肽ALADIN研究无统计学意义，一项300例RCT研究正在进行 4、HMG-CoA 还原酶抑制剂：普伐他汀一项有益，一项无统计学意义,抗细胞增殖,1 雷帕霉素（mTOR） 抑制剂PC1羧基端PKA Tsc2 mTOR信号传导途径血管新生和间质纤维化 细胞增殖和囊泡形成 2 雷公藤内酯促进PC2介导的细胞内Ca2+ 的释放和促进p21的表达来抑制细胞增殖。 3
15、Ca2+ 通道激动剂或载体,mTOR抑制剂,4 酪氨酸激酶（MEK）抑制剂EGbB与HER2异聚体 Ras /Raf/MEK /ERK信号通路 激活核内转录因子 促进囊泡细胞增殖5 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂 p21是一种广谱CDK抑制物, 使G1 期延长, 抑制细胞增殖6 JAK STAT信号通路JAK2 可持续活化并进一步激活STAT1 ，使细胞生长抑制并停滞在G0 /G1期 。,MEK抑制剂,抑制囊液分泌,1 P2受体拮抗剂ATP P2 受体 Ca2+ 激活CaCC 氯离子和囊液分泌 P2受体还可激活ERK途径发挥促细胞增殖作用。CFTR 抑制剂血管加压素等 cAMP ，PKA被激活激活CFTR使氯离子分泌至囊腔 囊泡内渗透压 钠和水在囊泡内蓄积 囊泡上皮细胞代偿性增生,血管加压素V2 受体( V2R ) 拮抗剂VP V2R结合后 cAMP , 激活PKA磷酸化AQP2蛋白 从囊泡穿梭到管腔膜 集合管对水的重吸收促进囊液分泌而形成囊泡PDE激动剂 PDE 可水解cAMP而下调细胞内Ca2+ 浓度 而ADPKD中细胞内Ca2+ 浓度降低, 导致PDE 水解cAMP作用减弱5 生长抑素（ss）类似物SS 类似物能抑制腺苷酸环化酶、下调cAMP, 而抑制囊液分泌。,
