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1、,郭慧敏 吕晓薇,线粒体和过氧化物酶体 异常导致的病变,词汇,Mitochondria 线粒体exhibit 呈现elevated 高的metabolic rate 代谢率respiratory 呼吸的 oxidize 氧化initial 最初的 abnormality 异常，反常impacted 压紧的，结实的severity 严重infancy 婴儿期,seizures 发作episodes 发病, 发作intolerance 不耐受skeletal muscle fibers 骨骼肌纤维peripheral 外围的aggregates 聚集物inclusion 包含物flavoprote
2、in 黄素蛋白enzyme succinate dehydrogenes 琥珀酸脱氢酶synthesis 合成oxidative phosphorylation 氧化磷酸化clinical phenotype 临床表现inheritance 遗传exclusively 排外的，专有的inherited maternally 母系遗传,heteroplasmy 异质体preponderance 优势defective 缺陷neurological 神经学上的onset 开始Parkinsons disease Parkinson病（PD）degenerative changes 质变drug a
3、ddict 吸毒者muscular tremor 肌肉震颤heroin 海洛因contaminated 污染的substantia nigra 黑质visual 视觉的liver 肝脏peroxisomes 过氧化物酶体organelles 细胞器,import 输入cytosol 细胞溶胶uptake 吸收strain 菌株isolate 分离disruption 解体 adrenoleukodstrophy(ALD) 肾上腺脑白质营养不良adrenal insufficiency 肾上 腺皮质功能不全;阿狄森病(Addisons disease)dysfunction 功能障碍metabo
4、lize 物质交换 myelin sheaths 髓鞘retard 迟延bone marrow transplantation 骨髓移植gene therapy 基因治疗,线粒体的结构：,线粒体的功能：,线粒体是真核生物氧化代谢的部位，是糖，脂肪和氨基酸最终氧化放能的场所。最终氧化的共同途径是三羧酸循环和呼吸链的氧化磷酸化。,真核细胞中碳水化合物代谢俯瞰：,线粒体是呼吸作用的主要场所，我们来介绍一下存在于线粒体内膜上的呼吸链的主要成分复合物I，又称NADH脱氢酶，功能是催化一对电子从NADH传给CoQ，它是线粒体内膜最大的复合物，是跨膜蛋白，也是呼吸链中了解最少的复合物复合物，复合物又称琥珀酸
5、脱氢酶，功能是催化电子从琥珀酸传递给辅酶Q.复合物，复合物又称CoQH2-细胞色素c还原酶复合物,复合物催化电子从辅酶Q向细胞色素c传递，并且每传递一个电子，同时传递四个氢到膜隙复合物，复合物又称细胞色素c氧化酶,主要功能是将电子从细胞色素c传递给氧分子，生成水,线粒体是半自主性的细胞器，它涉及到两个彼此分开的遗传系统。随着人们对线粒体异常所引起的代谢紊乱研究的深入，发现：虽然呼吸链上90%的多肽是由核基因编码的但更多的代谢紊乱是由mtRNA突变引起的。,线粒体紊乱遗传在许多方面与核遗传不同,主要的两方面是: 1.在人类的胚胎中出现的线粒体全部来自于受精卵形成时的卵细胞中的线粒体，而精子却没有
6、一点贡献，所以线粒体遗传是母系遗传。2.核基因被多种DNA修复系统所保护，而线粒体中缺少这种保护系统，由于这种原因，在受到有机突变剂诱导时mtDNA突变的频率比核DNA高出十倍。,线粒体中有可能包含正常mtDNA和突变DNA的混合物，这种情形被称做异质体。研究表明，只有在特定的组织中大多数线粒体携带有缺陷的遗传信息时，代谢紊乱的症状才会表现出来。由于这种可变性，携带相同DNA突变的家庭成员之间可能存在明显不同的症状。 携带突变DNA百分比高的个体忍受更多的病痛。,过氧化物酶体,过氧化物酶体是由一层单位膜包裹的囊泡，通常比线粒体小，直径约为：0.11.0微米 过氧化物酶体普遍存在于真核生物的各类
7、细胞中，但在肝和肾的细胞中数量特别多,过氧化物酶体含有丰富的酶类，目前已知有余种，主要是氧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶氧化酶：是过氧化物酶体中的主要酶类，各种氧化酶作用于不同的底物其共同特征是氧化底物的同时，将氧还原成过氧化氢： RH2+O2 R+H2O2,过氧化氢酶(catalase) 过氧化氢酶是过氧化物酶体的标志酶, 约占过氧化物酶体酶总量的40%。过氧化氢酶的作用是使过氧化氢还原成水: 2H2O2 O2+2H2O,过氧化物酶体的功能: 使毒性物质失活 对氧浓度的调节作用 脂肪酸的氧化 含氮物质的代谢,过氧化物酶体和线粒体中氧浓度与呼吸速率的关系:,线粒体突变诱发疾病,1962年，瑞典斯
8、德哥尔摩大学的Rolf Luft 报道了异常线粒体的研究情况 ，这个线粒体是从一位长期疲劳身体虚弱的妇女身体中分离出来的，并且她的新陈代谢率和体温比正常人略高。正常情况下，当ADP水平低时，孤立的线粒体停止氧化底物 ，相反 ，来自这位病人的线粒体确仍以一个较高的速率氧化底物 。,自从那篇文章发表后，线粒体的多种紊乱陆续被描述，并且这种紊乱的状态可以追溯到其结构和功能的畸变。这些紊乱中肌肉和神经组织受影响最严重，因为这些组织对ATP的需求是最大的。根据受到影响的蛋白质不同，线粒体突变引起的疾病根据病情的严重程度大概分为三种情况：,1.导致幼年个体死亡2.失明，中风等症状3.体质孱弱，不能运动或不
9、能产生有活力的精子,病情严重者有明显的肌纤维细胞异常现象，并且线粒体在细胞中沿胞壁内侧聚集分布，有些人称之为“parking lot”（停车场，见图示）。,PD:帕金森氏病,又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统变性疾病。主要是因为位于中脑部位黑质的细胞发生退化，当这些黑质神经元变性死亡至80%以上时，脑内一种重要的神经化学传导物质多巴胺合成严重减少，不能维持调节神经系统的正常功能，抑制另一种神经化学传导物质乙酰胆碱的能力降低，则乙酰胆碱的兴奋作用相对增强。两者化学物质作用失衡的结果是出现了震颤麻痹。,线粒体突变很可能在神经和肌肉组织里积累很长时间,到中老年才发病.20世纪80年代初，一些年轻的吸毒者向医院报告说自己有经常的肌肉震颤，像老年人才得的帕金森病的早期症状。后来发现这些人自己由静脉注射了一种被称为是MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶的）化合物污染了的合成海洛因。进一步的研究表明，MPTP能引起线粒体呼吸链上复合物I的损伤，从而引起大脑神经细胞的死亡，其产生病变的区域也是黑质。,黑质在人脑的一个叫中脑的部位有一群神经细胞，叫做黑质神经元，它们合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其它一些区域，如纹状体，对大脑的运动功能进行调控。,
