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1、第二十八章 抗心律失常药,心律失常(arrhythmia),心律失常：异于正常过快、过慢或不规则心动过速、过缓或心律不齐,正常心律：窦性心律 (频率：60-100次/分)规则(每2个心动周期间隔时间均等),心律失常的分类,心律失常,缓慢型,快速型,bradyarrhythmia,tachyarrhythmia,(100次/分）,心动周期,心律失常对循环的影响,心率变化：心动过速舒张期缩短冠脉供血心动过缓心搏量外周重要脏器供血 心动规律变化：房室收缩不协调，传导阻滞等心室充盈量 心脏收缩功能丧失：房颤心室舒张期充盈量心搏量室颤功能上等于停搏,主要内容,正常心肌电生理 心律失常形成的机制 抗心律失
2、常药的作用机制 常用抗心律失常药,正常心肌电生理,细胞静息电位 (Resting Membrane Potential, RMP),细胞静息电位产生机制,Na+,Na+,Na+,Cl-,Cl-,K+,K+,K+,K+,Na+,Cl-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,K+,Na+,Cl-,K+,AP的两种形式,1.快反应动作电位：Na+内流所致，去极迅速，传导速度快，静息电位高（-80 - -95mV）；存在于心房肌、心室肌、房室束和浦肯野纤维,2.慢反应动作电位：Ca2+内流所致，去极速度慢，传导速度也慢，静息电位低（-40 - -70mV）；存在于窦房结、房室结和有病变的快反应细胞,心肌
3、细胞分类,快反应细胞 慢反应细胞 心房肌、心室肌、蒲氏纤维 窦房结、房室结,膜电位 大（-80 -95 mV） 小（ -50 -70 mV）0相 快Na+内流为主 慢Ca+内流去极快 去极慢传导 快 (0.44.0 m/s) 慢 (0.020.05 m/s)4相 Na+内流 Ca+内流 K+外流 K+外流 ,工作细胞：心房肌和心室肌 兴奋性、传导性，收缩性，无自律性 自律细胞：起搏细胞和浦肯野细胞 兴奋性、传导性、自律性， 无收缩性,兴奋性（excitability)： 心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力决定于: 离子通道的功能状态 / 静息电位,自律性（automaticity)： 在无外来
4、刺激的条件下, 心肌细胞自动产生节律性兴奋的特性决定于：动作电位4相自动除极速率,传导性(conductivity): 决定于：动作电位0相除极速率 / 膜反应性,膜反应性(membrane responsiveness),膜对离子的通透性，反映传导速度心肌细胞在不同电位水平受到刺激时去极0相上升最大速率（Vmax）与膜电位之间的关系,绝对不应期ARP： 0相-55mV，复极化初始阶段，心肌细胞对任何刺激都不引起反应 有效不应期ERP： 0相-60mV,膜电位复极至-60mV时，强刺激可使膜局部去极化， 但不能传播为全面去极化的AP 相对不应期RRP： 过了有效不应期，强刺激可产生动作电位。此
5、期内，期前激动 所引起的收缩称过早搏动,ERP和APD的关系,ERP绝对延长：APD延长，ERP延长；ERP /APD ERP相对延长：APD缩短，ERP缩短，但缩短的程度小于APD；ERP /APD 适当延长ERP是抗心律失常药作用的重要机制之一,心电图与动作电位的关系,P波：心房去极化。 QRS波：左右心室去极化过程。 T波：心室复极化过程。 P-R间期：兴奋由心房传至心室的时间 Q-T间期：心室兴奋到完全复极至RP的时间。 S-T段：心室处于完全兴奋状态。,心律失常形成的机制,心律失常形成的机制,自律性增加后除极和触发活动,1.冲动形成异常,2.冲动传导异常,传导障碍折返激动,窦性 异位
6、,冲动形成异常-自律性增加,(1)正常自律性改变：交感神经兴奋速率(2)异常自律性改变：非自律细胞缺血缺氧，也会出现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常,冲动形成异常-自律性增加,影响自律性的机制 最大舒张电位水平：值减小 阈电位水平：值增加 4期自动去极化速度：加快 APD：缩短,冲动形成异常-后除极 (Afterdepolarization),后除极：一个动作电位中继0相除极后发生的除极特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈震荡性波动，引起触发活动 早后除极迟后除极,发生在完全复极之前的2相或3相中；主要由APD过度延长（Ca2+内流增多）所引起； 药物、低血钾均可引起,早后除极(ea
7、rly afterdepolarization, EAD),发生在完全复极的4相中；细胞内Ca2+超载而激活钠钙交换电流，诱发短暂Na+内流所致； 强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙易诱发,迟后除极(delayed afterdepolarization, DAD),后去极 发生时间 机制 处理 早后去极 4相之前 Ca2+内流 抑Ca2+内流迟后去极 4相 Ca2+内流 抑Ca2+、 Na+短暂内流 Na+内流后去极特点：频率快、振幅较小、振荡性波动，膜电位不稳定，易致异常冲动发放：触发活动,冲动传导异常,传导障碍-传导减慢、传导阻滞 （减慢、阻滞）,折返激动- 一次冲动下传后，又可沿环行通路
8、返回到起源的部位，并再次激动,单次折返期前收缩（早搏） 连续折返心动过速，扑动或颤动,折返：一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌,解剖或生理学环形通路 回路中各部分的不应期不均一 回路中有传导下降的部位,产生折返条件：,解剖性 窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉构成环路 房室结附近有异常的侧支返回心房 心室壁浦肯野纤维末稍穿入心内膜，再伸向 外膜发生二支与心肌形成环路,功能性: 心肌缺血传导阻滞相邻心肌ERP长短不一,环形通路包括：,预激综合症中房室折返环路的形成 Wolff-Parkinson-White syndrome（WPW）,抗心律失常药的作用机制,心律失常
9、的治疗,非药物治疗：,抗心律失常药(antiarrhythmic drugs),起搏器电复律导管消融手术,抗心律失常药的作用机制,降低自律性,减少后除极,减少早后除极： 促进或加速复极缩短ERP 抑制早后除极内向离子流- Ca2+内流减少迟后除极： 减少细胞内钙的蓄积； 抑制钠内流,（1）改变膜反应性（传导） 增加膜反应性：加快传导，取消单向传导阻 滞，终止折返激动 降低膜反应性：单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终 止折返激动,消除折返,（2）延长不应期 绝对延长ERP 相对延长ERP，缩短APD ERP 邻近细胞ERP趋向均一,常用抗心律失常药,抗心律失常药的分类, 类Na+ 通道阻滞药：a类
10、 : 适度阻滞Na+通道，奎尼丁b类 : 轻度阻滞Na+通道，利多卡因c类 : 明显阻滞Na+通道，普罗帕酮 类 受体阻断药，普萘洛尔 类延长动作电位时程药，胺碘酮 类钙拮抗药，维拉帕米,I类-钠通道阻滞药 (Sodium channel blocking drugs),Ia类-奎尼丁(quinidine)：适度抑钠，抑钾 Ib类-利多卡因 (lidocaine)：轻度抑钠，促钾 Ic类-普罗帕酮(propafenone)：重度,a类钠通道阻滞药,共性： 适度阻滞钠通道-降低自律性 K+、Ca2+通透性-延长APD和ERP；,代表药： 奎尼丁（Quinidine） 普鲁卡因胺（Procaina
11、mide） 丙吡胺（disopyramide),吸收：生物利用度7287% 分布：心肌 血浆1020倍 血浆蛋白结合率：7080% 代谢：肝氧化 排泄：肾原型1025% t1/2 ：6 8h ，心衰肝肾疾病延长,奎尼丁,【体内过程】,【药理作用 】,降低自律性 抑制心房、心室、浦氏纤维的 4 相 Na+、Ca2+ 内流 减慢传导速度抑制心房、心室和浦氏纤维 0 相 Na+内 流（能使单向阻滞变为双向阻滞，消除折返激动引起的心律失常） 延长APD 和 ERP抑制心房、心室和浦氏纤维 3 相 K+外流和2相 Ca2+内流 负性肌力：阻止Ca2+内流 抗 M 胆碱受体和 受体阻断作用（静脉给药易引起
12、心动过速和低血压）,Quinidine 对心室肌细胞的影响,：给药前,：给药后,广谱 可用于各种快速型心律失常，包括房颤、房扑 、 室上性和室性心动过速 用于电转复前的预备和转为窦性心律后预防复发,【临床应用】,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 金鸡钠反应：出现耳鸣、听力减退、视力模糊、神志不清等 心血管反应：低血压、心力衰竭（、M 受体阻断）；中毒浓度可致房室和室内传导阻滞，部分可出现Q-T 间期延长致尖端扭转型心动过速(TdP) ，可发展为室颤和停搏。,【不良反应】,普鲁卡因胺 (Procainamide),作用与奎尼丁相似但较弱，降低自律性、传导性、延长APD和ERP，无-阻滞作用及
13、抗胆碱作用。 临床应用与奎尼丁相同； 不良反应较奎尼丁少且轻，过敏反应常见，用药时间不宜过长和剂量过大（红斑狼疮综合症）。,b类（轻度阻滞钠通道）,共性：抑钠促钾；膜稳定/局麻利多卡因 (lidocaine) 【药理作用】机制: Na+ ，K+ 1. 自律性： Na+内流4相去极斜率-自律性 K+外流最大舒张电位远离阈电位自律性,b类（轻度阻滞钠通道）,共性：抑钠促钾；膜稳定/局麻利多卡因 (lidocaine) 【药理作用】机制: Na+ ，K+ 1. 自律性： Na+内流4相去极斜率-自律性 K+外流最大舒张电位远离阈电位自律性,2.传导性：与病变处组织状态有关 治疗量:对希-浦系统无影响
14、,心梗缺血区（局部除极化，钠通道失活）(-)Na+内流传导细胞外低K+ 复极相K外流 超极化（膜反应性）传导,高浓度(-)Na+内流抑制0相上升速率传导,3. APD和ERP：K+外流复极加快- APD；轻度2相Ca2+内流 2相平台期缩短- ERPK+外流轻度2相Ca2+内流APDERPERP/ APD比值（相对延长）,Lidocaine 对心室肌细胞的影响,-85mV,0mV,【体内过程】首过消除明显，静脉给药 【临床应用】主要用于室性心律失常，如急性心梗或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。 【不良反应】 中枢系统：嗜睡、感觉异常、肌肉震颤、惊厥昏迷及呼吸抑制等 心脏抑制：过量心率、房室传导阻滞、低血压,
