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1、,充血性心力衰竭的药物治疗,复旦大学华山医院心脏科 李 勇,充血性心力衰竭,E. Braunwald,“指心脏不能维持足够的心输出量，以满足身体对代谢的需求和回流静脉血处理的那些状态。”,影响心室功能的因素,心搏血量 STROKE VOLUME,前负荷,收缩力,心排血量 CARDIAC OUTPUT,心率,后负荷,慢性心力衰竭日益成为重要的公共卫生学问题发病率随年龄增加而增长发病率 (美国，男性)5059岁 8/10008089岁 66/1000,流行病学,心力衰竭的概念,1. 液体潴留 利尿剂洋地黄 2. 泵功能障碍 外周动静脉收缩 正性肌力药血管扩张剂,心力衰竭的概念,3. 神经激素异常
2、交感神经系统 受体阻滞剂肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） ACE抑制剂 ARB醛固酮受体拮抗剂,心力衰竭治疗药物的 血流动力学作用,动脉扩张剂,正性肌力药,动脉 +静脉扩张剂,静脉扩张剂,利尿剂,心室充盈压,心搏血量,正常,充血性心力衰竭,临床演变的各阶段,正常,无症状性左心室 功能不全,代偿性充血性 心力衰竭,失代偿性充血性 心力衰竭,无症状 正常运动能力 正常左室功能,无症状 正常运动能力 异常左室功能,无症状 运动能力 异常左室功能,有症状 运动能力 异常左室功能,顽固性充血性 心力衰竭,治疗未能控制症状,Chronic Congestive Heart Failure,生存率病残率
3、运动能力生活质量神经激素变化充血性心衰的发展症状,治疗的目的,治疗：纠正加重心衰的因素,药物,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂） 正性肌力药（地高辛、非洋地黄） 血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪） 神经激素拮抗剂（ACE抑制剂、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂） 其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,用于治疗心力衰竭的药物,利尿剂,改善症状,降低病死率,预防充血 性心衰,是,?,?,血管扩张剂,是,?,?,地高辛,是,=,很小,正性肌力药,是,病死率,?,阻滞剂,是,是,是,ACEI,是,是,是,神经激素控制,否,是,否,否,是,是,治疗,正常,无症状性 LV EF 40%,症状性心
4、衰 NYHA II,正性肌力药物 特殊治疗 心脏移植,症状性心衰 NYHA - IV,症状性心衰 NYHA - III,二级预防 减少体力活动,ACEI,利尿剂 神经激素抑制剂 地高辛?,襻利尿剂,利尿剂 (1),控制心衰体液潴留的唯一可靠方法。应该用于所有伴有体液潴留的、有症状的心力衰竭患者。多与一种ACEI或阻滞剂合用。,利尿剂 (2),旨在减轻症状和体液潴留的表现(颈静脉压力，水肿)。如治疗中出现低血压或氮质血症，应减慢利尿速度。确定利尿剂剂量和疗效的最好方法是每天测量体重。,利尿剂 (3),可对几乎所有治疗心衰药物的疗效和毒性产生影响。剂量不足可导致体液潴留，减弱ACEI的疗效，增加阻
5、滞剂的危险。过量可致体液不足，增加ACEI与血管扩张剂治疗中低血压的危险，及 ACEI 和 ARB 治疗中肾功能不全的危险。,利尿剂(4),利尿剂抵抗(伴有心衰加重)的对策静脉给药。联合应用两种以上利尿剂 ( 如速尿或 metolazone )。短期使用增加肾血流量的药物(如多 巴胺、多巴酚丁胺 )。停用非甾体类抗炎药。,地高辛 血流动力学作用,心输出量左室射血分数左室舒张末期压力运动耐量利尿排钠神经激素活性,地高辛的药代学特点,口服吸收 (%) 蛋白结合 (%) 分布容积 (l/Kg) 半寿期 清除 起始 (min) 静注 口服 最大作用 (h) 静注 口服 持续时间 治疗浓度 (ng/ml
6、),60 - 75 25 6 (3-9) 36 (26-46) h 肾5 - 30 30 - 902 - 4 3 - 6 2 - 6 days 0.5 - 2,地高辛 治疗策略,(mg) 0.125-0.5 / 天 0.25 / 天,静注 0.5 + 0.25 / 4 h ILD: 0.75-1,口服 12-24小时 0.75 + 0.25 / 6 h 1.25-1.5,口服 2-5天 0.25 / 6-12 h 1.5-1.75,负荷剂量 (mg),维持剂量,ILD = 负荷剂量的平均首剂剂量 average INITIAL dose required for digoxin loading
7、,地高辛对神经激素的作用,血浆去甲肾上腺素周围神经系统活性RAAS 活性 迷走神经张力 促使动脉减压反射正常化,心衰加重者的,p = 0.001,地高辛: 0.125 - 0.5 mg /d (0.7 - 2.0 ng/ml) EF 35% NYHA II-III (地高辛+利尿剂+ACEI) 运动时间和LVEF亦显著减少.,地高辛对心衰发展的作用,RADIANCE N Engl J Med 1993;329:1,安慰剂 n=93 撤除地高辛,地高辛 n=85,30,10,0,20,100,80,20,0,40,60,天,安慰剂 n=3403,地高辛 n=3397,48,0,12,24,36,
8、总病死率,%,DIG N Engl J Med 1997;336:525,月,p = 0.8,地高辛长期作用,生存率与安慰剂相仿 减少住院次数 增加严重心律失常 增加心肌梗死,洋地黄(1),推荐用于改善由左心室收缩功能障碍所致心力衰竭者的临床状况，应与利尿剂、ACEI 和阻滞剂合用。也推荐用于伴有快速房颤的心衰病人(阻滞剂对控制运动时的心室率更佳)。,洋地黄(2),根据血清浓度来决定地高辛剂量，其合理性尚未被证实。地高辛能为多数心衰病人所耐受。长期使用目前常用的治疗剂量是否会对患者有不利的心血管作用，仍不清楚。,地高辛的禁忌证,绝对禁忌证- 地高辛中毒 相对禁忌证- 高度房室传导阻滞（未安起博
9、器）- 心动过缓或病窦综合征（未安起博器）- PVC 和 VT- 显著的低血钾- W-P-W 综合征伴房颤,心力衰竭的药物治疗,利尿剂 正性肌力药（地高辛、非洋地黄） 血管扩张剂 神经激素拮抗剂 其它,拟交感胺 儿茶酚胺 -激动剂磷酸二酯酶抑制剂氨力农Enoximone,米力农 Piroximone,非洋地黄类正性肌力药物,-受体激动剂的分类, 1 激动剂 增加心肌收缩力多巴酚丁胺 Doxaminol Xamoterol Butopamine Prenalterol Tazolol,混合,多巴胺,非洋地黄类正性肌力药物的评价,可能增加病死率 小剂量较安全 仅用于顽固性心衰 不用于慢性心衰的治疗
10、,非洋地黄类正性肌力药物,由于缺乏疗效方面的证据和对毒性作用的担心，目前在心力衰竭的治疗中不推荐间歇静脉输注正性肌力药物(在家中、门诊部或临时输液室)。长期静脉给予正性肌力药物治疗可增加患者死亡的危险。在医疗实践中，有些病人休息时心衰症状十分顽固，以至不能脱离持续静脉给予正性肌力药物的支持，此时长期静脉给药是值得的。,静脉扩张作用,动静脉均扩张钙拮抗剂 a-阻滞剂 ACEI ARB 钾通道激活剂 硝普钠,静脉为主 硝酸酯 吗导敏,动脉为主 敏乐定 肼苯达嗪,血管扩张剂的分类,动脉扩张作用,1- 扩张静脉 前负荷 2- 扩张冠状动脉心肌灌注3- 扩张动脉 后负荷 4- 其它,肺充血 心室大小 室
11、壁张力 MVO2,硝酸酯的血流动力学作用,20 mg / 8h,4周,运动时间, 秒,5 -单硝酸异山梨酯,Jansen W et al Med Welt 1982;33:1756,硝酸酯对心功能的影响,治疗前,首剂,267,384,392,*,*,n=24,0.6,病死率,0,安慰剂 (n=273) 哌唑嗪 (n=183) 肼苯达嗪+ 5单硝 (n=186),月,0.7,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,VHefT-1 N Engl J Med 1986;314:1547,硝酸酯对生存率的影响,0,6,12,18,24,30,36,42,“ 长期给药过程中药物作用减小“,硝酸酯的耐受性
12、,硝酸酯的禁忌证,对硝酸酯有过敏史 低血压( 80 mmHg) AMI 伴有心室充盈压减低 妊娠早期,慎用:,缩窄性心包炎 颅内高压 肥厚型心肌病,硝酸酯的临床应用,肺充血 呼吸困难和阵发性夜间呼吸困难 充血性心衰伴有心肌缺血 急性充血性心衰和肺水肿: NTG s.l. 或 i.v.,硝酸酯肼和苯达嗪 对慢性心衰的治疗指征（1）,几乎没有什么证据支持在心力衰竭的治疗中单独应用硝酸酯或肼苯达嗪。,对不能耐受ACEI者，特别是服用ACEI后产生低血压或肾功能不全者，这两种血管扩张剂的联合应用是合适的(但还缺少资料证实)。,硝酸酯肼和苯达嗪 对慢性心衰的治疗指征（2）,对既往未曾用过ACEI者的心力
13、衰竭患者，不应联合使用肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯(消心痛)。对能够耐受ACEI者，也不应代之以肼苯达嗪与消心痛的联合。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂 正性肌力药 血管扩张剂 神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂） 其它,血管收缩,血管扩张,Kininogen,Kallikrein,灭活片段,血管紧张素原,血管紧张素 I,肾素,Kininase II,抑制剂,醛固酮,交感神经,血管加压素,前列腺素,tPA,血管紧张素 II,缓激肽,ACEI的作用机理,A.C.E.,ACEI血流动力学作用,扩张动脉和静脉- PCWP 和 LVEDP- 外周血管阻力和血压- 心输出量和运动能力 不改变
14、心率/心肌收缩力MVO2肾、冠脉和脑血流 钠利尿,75,95,不需增加其 它治疗者的 百分数(%),Quinapril Heart Failure Trial JACC 1993;22:1557,ACEI改善症状（心功能）的作用,继续 Quinapril 治疗 n=114,停止 Quinapril， 改用安慰剂 n=110,p0.001,100,90,85,80,周,NYHA II-III,16,ACEI对心衰治疗的益处,抑制心肌梗死后的左室重构减缓慢性心力衰竭的发展 - 生存率 - 住院率 - 改善生活质量与其它血管扩张剂相比，不产生神经激素的激活作用或反射性心动过速。无耐受性,ISIS-4,GISSI-3,SAVE,SMILE,AIRE,ACE抑制剂,益处,病例选择,卡托普利,赖诺普利,卡托普利,Zofenopril,雷米普利,0.5 / 5 周,0.8 / 6 周,4.2 / 3.5 年,4.1 / 1 年,6 / 1 年,所有急性心肌梗死,所有急性心肌梗死,LVEF 40% 无症状性心力衰竭,前壁心肌梗死, No TRL,症状性充血性心力衰竭,TRACE,群哚普利,7.6 / 3 年,有/无症状性充血性心力衰竭 LVEF 35%,ACE抑制剂 心肌梗死后生存试验,50,40,30,20,10,0,月,0,6,12,p = 0.30,24,18,
