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1、难治性癫痫临床诊治,重庆医科大学附属第一医院神内科 晏 勇,定义：定义多Bwala(1990)仅管使用大剂量AEDs 2-3年仍没有缓解而持续发作的癫痫；Livingston(1991)使用一线AEDs的单药或者多药治疗2年后仍有不能控制的发作称IE。Jual-jensen(1986)发作持续数年，用多药合理治疗（在最大耐受剂量下）后仍有发作者称IE。 NIH：使用一切可行方法仍未能有效控制的癫痫。国内暂定：频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，应用适当的抗癫痫药物正规治疗且药物血浓度在有效范围内,无严重的药物副作用，至少观察2年，仍不能控制发作且影响日常生活，无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性
2、病变。,名称多 顽固性癫痫refractory epilepsy ,RE 慢性癫痫chronic epilepsy 治疗困难性癫痫difficult to treat epilepsy,DTE 持久性癫痫persistent seizure ,PS 不能控制性癫痫uncontrolled epilepsy ,UCE 严重癫痫severy epilepsy ,SE 药物抵抗性癫痫drug-resistant epilepsy ,DRE 难治性癫痫intractable epilepsy,IE,目前还无统一定义。IE不包括诊断错误、治疗不当、依从性差等医源性因素。国内外目前对IE的定义存在诸多不足
3、。某些癫痫和癫痫综合征一旦确诊就是IE，如 颞叶癫痫、WS、LGS等。“至少每月4次以上， 至少观察2年”等限定也欠恰当。,发病率：实际发病率难定。难治性癫痫(intractable epilepsy)约占全部癫 痫患者的2030。随着新 AEDs应用，IE 会随之减少，加上手术和非药物疗法，IE的比 例会更小。难治性不治之症癫痫是可治疗疾病,易发展成难治性癫痫的常见病因,1、医源性用药方法不当未按发作类型选用AED,单药或多种药物小剂量合用。Benbadis SR (2003，美国)回顾检查158例特发性GTCs治疗中仅29选药正确，71用药不正确，其中大多数转变成耐药性癫痫。,病人不依从：
4、药物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草药。服药不规则，随意换药、停药，增减药量，漏服，缺乏卫生知识，经济原因等。2、发作类型复杂部分性发作;发作频率高，每日发作数次或多次发生SE;失神发作发展成大发作; 3、起始治疗晚,4、与疾病有关脑结构损害：皮质发育障碍（DCDs包括神经元异 位、皮质发育畸形、半侧脑萎缩、脑穿通畸形、巨脑 回、微脑回、双皮质、结节性硬化等）、海马硬化、 脑瘤、脑血管畸形、感染、变性疾病等。难治性脑叶癫痫（额叶癫痫、顶叶癫痫、枕叶癫痫 等）；某些癫痫类型：颞叶内侧癫痫、婴儿期严重癫痫性脑病某些症状性癫痫和癫痫综合征肿瘤,AVM,脑外伤,脑炎, 婴儿痉挛(We
5、st Syndrome)、LGS、Rasmussen综合征等,5、遺传异常染色体异常、基因病变;6、耐药先天性耐药:从起病之时就已存在耐药，对所有的AEDs治疗 均无反应，任何AEDs均不能控制发作，多见于多药耐药基因(MDR)过度表达，或癫痫综合征。后天获得性耐药：病程初期多对AEDs治疗有良好反应，经过数月、几年甚至十多年后逐渐发展成耐药性癫痫，尤其是儿童期发病的癫痫患者发展至耐药性癫痫的时间会更长。癫痫发作和AEDs使用不当两种因素均可诱导耐药的发生。形成癫痫耐药过程中患者病情常有波动，耐药现象忽重忽轻甚或停止，或出现短暂可逆的耐药现象，或经AEDs治疗后发作停止。,代谢性耐药：相同剂量
6、下血药浓度逐渐降低；药物生物半衰期缩短；曲线下面积下降；发作增加副作用减少；增加剂量可再获疗效。 CBZ、BZD功能性耐药(MDR异常表达）PHT:10-15%; PB,PRM, VPA 等再发耐药：运用一种或多种AEDs治疗后患者癫痫发作得到控制，但停药数月或数年后癫痫再发。此中大部分患者通过服用以往有效的AEDs后癫痫发作又可获得控制，而少部分患者使用多种AEDs的单药或联合用药后均不能控制发作。GABAA受体亚基结构或表达改变能引起BZDs类和其他GABAA受体介导的AEDs的效应发生变化造成耐药。,ABC超家族转运体分为ABCAABCG亚型， P-糖蛋白(Pgp)属于ABCB1型，多药
7、抗药性相关蛋白(MRP17)属于ABCC1、C2和C5等亚型。 MRP1是一种具有能量依赖的“药泵”功能，能将一大类细胞毒性药物泵出细胞外或导致药物在细胞内重新分布，使达到靶点的药物浓度降低，导致肿瘤细胞对该药物的耐受性。MRP1是一种有机阴离子转运蛋白，其转运底物为有机阳离子、及与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸脂、硫酸酯结合的中性药物和其他少数药物。在肿瘤患者呈高表达。谷胱甘肽S转移酶(GST-)在肿瘤组织中通过催化方式降解药物而减弱化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用导致耐药，在肿瘤患者呈高表达。,Tishler 对19例难治性癫癎患者行手术时切取的 脑组织作检验,发现其中11例MDR1基因表达高于正常人
8、的10倍。重医附一院的研究：1/3 IE病人MDR1表达增高。谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽S转移酶和蛋白激酶C、 -肿瘤坏死因子可通过改变酶的活性,调节磷酸化等 多种途径,在并非一定增加MDR表达的基础上增加MDR 药物泵出功能同时谷胱甘肽S转移酶也是体内促进药物分解的 重要因素,参与难治性癫癎的形成7、精神性诱因 焦虑、恐惧。,8、其他代谢性病因：葡萄糖载体1型( Glucose transporter type1 GLUT-1) 缺陷引起儿童学习困难和IE。CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。 编码GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遗传。用AEDs和生酮饮食治疗。,肖波等（2004）报告165
9、0例难治性部分性癫痫患者的病因，41.4有病因：脑外伤 20.9， 发热惊厥6.5，脑膜炎5.4， 脑炎5.0，围产期损伤2.9，癫痫家族史0.7。手术病理证实有瘢痕19.2， 血管畸形17.7，海马硬化16.2， 肿瘤15.0，胶质增生12.1， 神经元异位7.4，颅内感染4.5， 其他7.9。有人在7374例脑活检中发现DCDs占1.9。,应除外以下情况 非癫痫性发作疾病：晕厥、TIA、偏头痛 假性发作： AEDs加重癫痫发作： 某些特定病因：颅内感染代谢性疾病：血糖异常、酸中毒、高血氨等 Vit B6缺乏（婴幼儿频繁发作）,AEDs加重癫癎发作AEDs 发作加重 PB 失神发作、强直性发
10、作 BZD 强直( i.v. 应用，LGS和婴儿痉挛) CBZ、PHT 失神发作、 肌阵挛发作、失张力发作、强直发作 VGB,TGB 失神发作、肌阵挛发作 GBP 肌阵挛发作 LTG 婴儿严重肌阵挛癫癎中的多种发作类型 (SMEI),Schmidt提出儿童六级标准：0级：一种非一线药物，与剂量无关；1级：一线药物，低于推荐剂量；2级：一线药物，剂量在推荐范围；3级：一线药物，血药浓度在治疗范围；4级：一种以上一线药物，最大耐受剂量；5级：二种以上一线药物，最大耐受剂量，达有效血药浓度。3-5级可划为IE，但真正可称为耐药性IE者只有第5条，其中部分病人经添加新AEDs或其他辅助治疗还可康复。,
11、难治性癫痫诊治中存在的问题一、诊断扩大化主要包括医源性因素造成的继续发作;假性发作，二、误诊分类错误、某些特殊类型癫痫和癫痫综合征，一些引起IE的特殊病因未采用相应的检查予以明确。三、误治选药错误(药物与发作类型不符),、剂量不足、换药过频、漏服、停药过早过快；联合用药未按药理学机制四、手术手术前评估粗糙、定位不准、手术方式欠妥、手术扩大化。,难治性癫痫的临床诊治,一、病因诊断二、治疗1、药物2、手术,一、病因诊断1、确定是癫痫病史、EEG，与非癫痫的主要发作性疾病鉴别2、确定是难治性癫痫病程和药物治疗史3、病因是什么?病变部位？,癫痫与假性发作的鉴别临床特点 癫痫 假性发作年龄 任何年龄 任
12、何年龄，老年少眼位 眼球上窜或转一侧 眼睑紧闭,眼球乱动面色 发绀 苍白或潮红促发因素 不常见 情绪紊乱发作时程 短 可很长运动活动 刻板性运动,哭叫 强直、角弓反张、多变同步性,无对抗运动 头从一侧运动到另一侧.自动症 有对抗运动瞳孔 瞳孔散大瞳孔 对光反应好光反应消失发作时间 昼、夜 白天，从不夜间发作尿失禁 有 罕见身体受伤 可发生 罕见暗示治疗 无效 有效而迅速EEG 多异常 正常,晕厥与癫痫的鉴别 临床特点 晕厥 癫痫 发作时体位 多直立 任何体位 发作时间 白天 昼、夜 面色 苍白 正常或紫绀 先兆 头晕lightheadeness 可有特殊幻觉视力模糊或丧失 起病形式 逐渐地，偶突然发生 短暂幻觉后突然发生 植物神经症状 明显 不明显 发作时程 短 短或长 自伤 少 常见 尿失禁 少 常见 EEG 正常、或发作时 多异常低幅慢波 间歇期可正常,癫痫与偏头痛的鉴别癫痫 偏头痛 头痛发生时间 发作后 首发症状 程度 较轻 剧烈(进行性加重) 部位 全头性 偏侧或全头性 恶心呕吐 多无 常有 意识障碍 突然发生程度重 少有，基底动脉型很快终止 意识障碍发生缓慢 幻视 复杂视幻觉 简单(闪光、黑朦) EEG 阵发性棘波棘慢波 局灶性慢波,
