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1、哮喘的治疗与管理 四川大学华西医院 陈文彬教授,目录,吸入激素的抗炎作用机制 吸入激素与长效2受体激动剂的协同作用机制 哮喘的控制目标完全控制（GOAL研究） ACT哮喘控制测试 降阶梯治疗方案的选择,治疗原则和方案,坚持长期、持续、规范、个体化治疗* 发作期:快速缓解症状、抗炎、平喘* 缓解期:长期控制症状,抗炎；降低气道高反应性,防止气道重塑,避免激发因素; 做好自我管理,哮喘的药物治疗,吸入型糖皮质激素 二丙酸倍氯米松(BDP) 布地奈德(BUD) 丙酸氟替卡松(FP) 吸入长效2激动剂 沙美特罗(Salmeterol) 福莫特罗(Formoterol) 其他 口服长效2激动剂 抗白三烯
2、药物 甲基黄嘌呤 色甘酸钠/尼多克罗米 全身激素减量疗法,速效吸入型2受体激动剂 短效口服2受体激动剂 抗胆碱能药物 甲基黄嘌呤 全身性皮质激素,快速缓解用药,长期控制用药,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),全身 循环,全身性 副作用,(Barnes, N. Eng. J. Med.1995),全身生 物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 在肺部沉积,胃肠 吸收,经“首过效应”失活,哮喘抗炎的首选吸入激素 的代谢途径,糖皮质激素,结构细胞,炎症细胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨嗜细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体, 细胞因子介质, 渗漏, 受体, 腺
3、体分泌, 数量 （凋亡）, 细胞因子, 数量, 细胞因子, 数量,6,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE 糖皮质激素 反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,气道平滑肌痉挛,平滑肌收缩,治疗策略 支气管扩张剂解痉为主,50-70年代对哮喘的认识,80-90年代初对哮喘本质的认识,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液
4、，血浆渗出,哮喘病人的气道,治疗策略短效2受体激动剂快 速缓解症状吸入激素长期抗炎提 倡高剂量,气道慢性炎症,目前认为哮喘的本质,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的气道,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,平滑肌收缩,治疗策略：抗炎+解痉联合治疗,气道炎症+平滑肌痉挛,GINA 哮喘阶梯治疗成人/5岁以上儿童 推荐在中重度哮喘中联合使用激素与2受体激动剂,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒? Adenosine 运动 雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-lymphocyte,吸入激素,Barnes Nice
5、2001,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,糖皮质激素受体的活化,Pi,Pi,G R E,S,S,F,TF,F,MAP Kinase,激素受体 (无活性),激素受体(预激活),激素受体(活化),F,Johnson, 1999,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,吸入激素联合长效2受体激动剂协同作用哮喘两大病因,炎症细胞的浸润/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚,支气管狭窄 气道高反应性 增生 炎症介质释放,症状/哮喘恶化,吸入激素,长效2受体激动剂,Bousquet. AJRCCM 2000,气道炎症,平滑肌 功能障碍,吸入长效2受体激动剂
6、-沙美特罗,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,吸入激素-丙酸氟替卡松 (辅舒酮),舒利迭的主要成分,同时分别吸入氟替卡松 + 沙美特罗,通过准纳器吸入激素与2受体激动剂（舒利迭）肺部沉积率高,Physicochemical properties of Salmeterol and fluticasone,L/min,天,舒利迭50/250微克每日两次,同时分别吸入氟替卡松250微克沙美特罗50微克,舒利迭50/250与同时分别吸入氟替卡松沙美特罗平均清晨PEF值改变的比较,synergy,
7、使用舒利迭准纳器后， 药物可等比均匀地沉积在气道， 使得协同效果得到增强！,在准纳器中吸入舒利迭比同时分别吸入氟替卡松和沙美特罗中增强了协同效应,Jenkins C et al. Respir Med 2000;94(7):715-23.,舒利迭50/250 bid改善肺功能明显 优于3倍剂量的布地奈德都保组800mcg bid,疗效差异 *p0.001,舒利迭 50/250mcg bd N=180,布地奈德 (800mcg bd) N=173,清晨PEF的均值(L/min),*,*,*,*,*,Jenkins C et al. Respir Med 2000,舒利迭50/250 bid改善哮
8、喘患者的症状优于3倍剂量的布地奈德都保组800mcg bid,舒利迭50/250 bid 改善哮喘患者的生活质量优于3倍剂量的布地奈德都保组 800mcg bid,Juniper et al. Eur Respir J 1999;14(Suppl 30):370s P2460.,1.5,舒利迭50/250mcg bd (n=73),p=0.002,布地奈德 800mcg bd (n=71),p=0.026,p=0.001,p=0.006,p=0.017,1.0,0.5,AQLQ 总积分,活动受限,哮喘症状,情绪变化,环境刺激,生活质量计分的平均改变,Nelson HS, Busse WW, K
9、erwin E et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1088-1095,舒利迭50/100 bid在改善FEV1方面 优于(氟替卡松+孟鲁司特),Ringdal et al. Respir Med 2003,舒利迭(沙美特罗/氟替卡松) 50/100 g bid FP 10
10、0 g bid + 孟鲁司特 10 g qn,1 2 3 1,恶化次数,p0.05,25,35,14,34,54,6,3,5,60,50,40,30,20,10,0,N=725,舒利迭比氟替卡松+孟鲁司特明显减少哮喘恶化,病人数,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱 荟萃分析结果,-20 0 20 40,茶碱 沙美特罗,D 清晨PEF,沙美特罗 茶碱,0 0.5 1.0 1.5 1.67,不良反应危险比,Davies, Respir Med, 1998,小 结,舒利迭临床疗效明显优于 高剂量布地奈德 吸入激素白三烯受体拮抗剂 吸入激素茶碱,在44个国家326个中心共入选5068例受试者,欧
11、洲 50%,北美 11%,拉丁美洲 10%,亚太 29%,GOAL 一个全球哮喘研究的里程碑,哮喘控制标准,最少的(最好没有)哮喘症状 最少的(不经常)发作 没有急诊 最少的(最好没有)按需使用2受体激动剂 没有活动限制(包括运动) 昼夜PEF变异小于20% (接近)正常PEF 最少的(或没有)药物治疗不良反应 PEF：峰值呼气流速,GOAL 研究目的,针对轻、中、重度哮喘,验证哮喘指南中的目标对于大多数病人是否可以达到 验证到底多少比例的病人可以达到哮喘的完全控制和良好控制 确定达到哮喘控制需要的剂量 确定达到哮喘控制需要的时间,GOAL Study, Bateman E, et al AR
12、JCCM,GOAL 研究目的,针对轻、中、重度哮喘,确定以达到哮喘完全控制为目的治疗方案对以下几个方面的影响： 病人的生活质量 急性加重率 实验室检查，如肺功能 安全性,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,GOAL 研究设计,一年、多中心、随机、双盲、分层、平行对照的研究 成年人和12岁以上的青少年 患者已经治疗，但未达到哮喘控制 根据研究随机前6个月吸入激素的使用情况分为三层 层1：无吸入激素 层2：低剂量吸入激素，500 g 二丙酸倍氯米松（BDP）或等效剂量 层3：中剂量吸入激素，5001000g BDP或等效剂量,GOAL Study, Batema
13、n E, et al ARJCCM,一些?,一天一次?,大多数时候正常,偶尔?,极少?,极少?,症状,沙丁胺醇使用,清晨肺功能（PEF）,夜间憋醒,急性加重,急诊就医,治疗相关的不良反应,无?,GOAL Study,哮喘完全控制的定义,GOAL研究设计方案,Visit,Week,1,2,3,4,5,6,7,8,9,- 4,0,4,12,24,36,52,56,第一阶段 第二阶段,8周哮喘控制评估期 4周哮喘控制评估期,Eric Bateman, Home Bousley, Jean Bousquet et al. Can guideline-defined asthma control be
14、achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study. AJRCCM 2004,持续治疗达到哮喘完全控制的情况,舒利迭第2阶段,舒利迭第1阶段,FP第2阶段,FP第1阶段,44%,29%,50%,16%,28%,40%,20,80,60,40,0,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,获得完全控制患者的比例（）,未用过激素(S1),低剂量 激素 (S2),中等剂量激素(S3),0,4,0.2,0.8,1.0,0,0.6,0.4,8,36,40,44,48,52,在先前接受过低剂量ICS完全控制后的时间,舒利迭,氟替卡松,Week 45,Week 21,12,16,20,24,28,32,P 0.001;舒利迭 vs氟替卡松),舒利迭达到完全控制时间更早,接受过低吸入激素剂量,
