来曲唑后续强化治疗

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1、来曲唑后续强化辅助治疗 在乳腺癌中的应用,李惠平 教授 北医三院,5年他莫昔芬辅助治疗结束后，继续来曲唑治疗是否获益？ 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药，重新开始来曲唑治疗是否获益？ 谁将会从后续强化治疗中获益更多？ 最佳的后续强化治疗持续时间？,MA17试验可以回答的问题？,MA17试验可以回答的问题？,5年他莫昔芬辅助治疗结束后，继续来曲唑治疗是否获益？ 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药，重新开始来曲唑治疗是否获益？ 谁将会从后续强化治疗中获益更多？ 最佳的后续强化治疗持续时间？,NSABP B-14试验： 延长他莫昔芬治疗无益,Fisher et al. J Natl Cancer Inst

2、. 2001;93:684-690.,TAM长期应用子宫内膜癌、缺血性心脏病和缺血性脑血管病发生率更高,P=0.03,无病生存率,100,90,80,70,60,50,%,0,1,2,3,4,5,6,7,事件数 患者数 安慰剂 569 106 他莫昔芬 583 137,P=0.07,总生存率,死亡患者数3957,0,1,2,3,4,5,6,7,82%,78%,94%,91%,100,90,80,70,60,50,%,MA.17试验：试验设计,主要终点：DFS 次要终点：OS/安全性/生活质量 亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱,随机分组a,他莫昔芬,安慰剂 qdb,来曲唑 2.5 m

3、g qda,近5年的辅助治疗,5年后续辅助治疗,0-3 个月,n=2575,n=2582,an=2575 (疗效), 2154 (安全性); bn=2582 (疗效), 2145 (安全性)Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,确诊乳腺癌 (N=5157) 绝经后 ER+和/或PgR+ 任何淋巴结状态 ECOG PS：0-2 在随机分组时无复发,MA.17试验：早期和最终分析,早期分析1 中位随访：27.5个月 DFS： HR:0.61; P0.001 OS：

4、HR:0.76; P=0.25 试验揭盲，安慰剂组可以接受来曲唑治疗,最终分析2 中位随访：30个月 DFS：HR=0.58；P0.001 DDFS：HR=0.60；P0.002 OS:HR=0.82；P=0.3,1.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793. 2.Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,他莫昔芬 N=5187,5 年,中位随访时间(月),30月 ITT分析,64月 ITT分析,来曲唑 n=2593,2003年10月，MA17试验中期分析公布，文章公开发表在N Engl J Med上 由于

5、来曲唑的卓越疗IDMC要求试验提前揭盲，随后2/3的安慰剂组患者换药来曲唑治疗,0-3 个月,R,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,安慰剂 n=2594,MA17揭盲后ITT分析,来曲唑 (PLAC-LET) n=1579,来曲唑 n=2457,安慰剂 (PLAC) n=804,54月 ITT分析,27.5月 ITT分析,MA.17试验：54个月ITT分析,Update of Ingle et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 549.,HR=风险比； CI=可信区间; DFS=无病生存；DD

6、FS=无远处转移生存；OS=总生存 ；CBC = 对侧乳腺癌,尽管2/3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗，仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势,MA.17试验：64个月ITT分析,a多变量分析；包括所有因素的分层Cox回归分析 b包括试验分层因素（受体状态、淋巴结状态、之前接受的辅助化疗）的分层时序检验Ingle et al. Ann Oncol. 2008;19:877.,尽管2/3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗，仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势,MA 17 ITT分析小结,27.5个月的结果显示来曲唑后续强化治疗疗效显著，导致了试验的早期揭盲长期随访中，尽管安慰剂组有2/3的患者换用来曲唑，

7、ITT分析中仍然显示DFS的优势因此，来曲唑后续强化治疗对控制早期乳腺癌辅助治疗5年后的复发至关重要，已被St Gallen和NCCN等指南推荐,MA17试验可以回答的问题？,5年他莫昔芬辅助治疗结束后，继续来曲唑治疗是否获益？ 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药，重新开始来曲唑治疗是否获益？ 谁将会从后续强化治疗中获益更多？ 最佳的后续强化持续时间？,他莫昔芬 N=5187,5 年,中位随访时间(月),30,64,来曲唑 n=2593,揭盲,目的：在他莫昔芬治疗后一段时间（1-7年）才开始来曲唑治疗比较PLAC-LET vs PLAC的疗效和安全性 非随机的探索性研究 揭盲后的治疗组的基线特征不

8、同，但PLAC-LET组患者具有较高的复发风险。由于存在不平衡，因此在多变量分析中需要对主要变量进行分析,0-3 个月,LEA 报告,R,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,安慰剂 n=2594,MA.17试验：延迟后续辅助治疗 试验设计和入组人群,来曲唑 (PLAC-LET) n=1579,来曲唑 n=2457,安慰剂 (PLAC) n=804,MA.17试验：延迟后续辅助治疗 疗效结果a,P0.0001,P=0.004,P0.0001,P=0.004,DFS,DDFS,OS,CBC,a对基线特征不同的非随机患者进行探索性分析Goss et al.

9、 J Clin Oncol. 2008;26:1948.,从原始随机分组的时间开始进行计算，排除在揭盲前死亡或者复发的患者,与安慰剂相比风险 的降低程度(%),MA.17试验：延迟后续辅助治疗 结论,绝经后激素依赖性乳腺癌患者在完成他莫昔芬治疗后一段时间（1-7年）才开始接受来曲唑后续辅助治疗，仍能获得DFS、DDFS、OS的显著改善，因此这类人群应考虑接受这种治疗方案的治疗,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,MA17试验可以回答的问题？,5年他莫昔芬辅助治疗结束后，继续来曲唑治疗是否获益？ 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药，重新开始来曲唑治疗是否获

10、益？ 谁将会从后续强化治疗中获益更多？ 最佳的后续强化持续时间？,后续强化治疗中谁将获益更多？,考虑因素 淋巴结状态 初诊时月经状态,后续强化治疗中谁将获益更多？,考虑因素 淋巴结状态 初诊时月经状态,MA17试验：30个月ITT分析,*来曲唑的临床获益具有统计学意义 . Update of Goss et al. J Clin Oncol. 2004;22(suppl):847. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262. Dodwell.Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 137 144,OS：淋巴结阴性并

11、未转换为OS获益，可能与这组人群预后较好，死亡事件少有关,MA.17试验：延迟后续辅助治疗 按照淋巴结状态进行的亚组分析,a在每一淋巴结亚组中，包括接受PLAC-LET治疗的患者，以及接受PLAC治疗的患者Update of Robert et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 550.,对于淋巴结阳性患者在这3个终点中均观察到PLAC-LET vs PLAC相比的显著改善；与总体结果相一致,考虑因素 淋巴结状态淋巴结阳性和阴性均获益，淋巴结阳性获益更多初诊时月经状态,后续强化治疗中谁将获益更多？,考虑因素 淋巴结状态初诊时月经状态,后续

12、强化治疗中谁将获益更多？,MA.17试验：绝经前妇女接受来曲唑后续强化治疗(Goss, Abs #13),他莫昔芬,5 年辅助治疗,5 年后续强化治疗,来曲唑 2.5 mg qd (n=2582),安慰剂 qd (n=2586),绝经前 (n= 889)a) 50 岁未绝经，TAM治疗开始时行双侧卵巢切除 b) =50岁，诊断时已经绝经b) 50岁闭经，开始TAM治疗时医生判断为绝经后c) LH/FSH水平处于绝经后水平,(n= 5,168),所有绝经后患者,0-3 个月,绝经前患者更高危,8Goss, P et al. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):194

13、8-55,绝经前、后妇女后续强化均获益， 绝经前妇女获益更多,HR=0.25 P0.0001,HR=0.69 P=0.0008,424,465,2157,2120,75,80,85,90,95,100,绝经前,绝经后,来曲唑,安慰剂,% 无事件发生率 (4 年),绝经前vs 绝经后HR=0.39P=0.02,DFS,N =,10.1%,3.3%,4.8%,2.5%,2.8%,HR=0.42 P=0.03,HR=0.65 P=0.02,HR=0.36 P=0.19,HR=0.85 P=0.4,OS,DDFS,绝经前,绝经后,绝经前,绝经后,TAM辅助治疗结束后1-6年， 延迟后续强化治疗仍然有效

14、,绝经前、后乳腺癌均获益， 绝经前患者获益更多,HR=0.39 P=0.007,HR=0.36 P=0.0003,HR=0.15 P=0.02,HR=0.45 P=0.03,HR=0.51 P=0.53,HR=0.28 P 显著,290,135,1288,669,DFS,DDFS,OS,86,88,90,92,94,96,98,100,来曲唑,安慰剂,% 无事件发生 (5年),绝经前,绝经后,绝经前,绝经后,绝经前,绝经后,N =,8.2%,3.0%,5.9%,2.2%,0.8%,5.1%,290,290,135,1288,1288,669,669,135,后续强化治疗中谁将获益更多？,考虑因

15、素 淋巴结状态初诊时月经状态绝经前与绝经后均获益，绝经前获益更多,MA17试验可以回答的问题？,5年他莫昔芬辅助治疗结束后，继续来曲唑治疗是否获益？ 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药，继续来曲唑治疗是否获益？ 谁将会从后续强化治疗中获益更多？ 最佳的后续强化持续时间？,MA.17R研究： AI治疗的持续时间 10年 vs 5年AI辅助治疗,任何AI,安慰剂,来曲唑,按照之前是否接受他莫昔芬治疗进行分层,他莫昔芬,5 年,5 年,0-2年,3-5年,5年AI,5年AI,5年AI,2年他莫昔芬,5年他莫昔芬,NSABP B-42试验：5年AI或者5年他莫昔芬序贯AI治疗之后接受来曲唑 vs 安慰剂后续治疗,Mamounas et al. Clin Breast Cancer. 2006;7:416.,ER+和/或PgR+的绝经后妇女完成5年AI或者他莫昔芬-AI治疗,组 1 每天接受安慰剂治疗，5年,组2 来曲唑2.5 mg/d，治疗5年,