抗肿瘤药物

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1、第7章 抗肿瘤药物,第一节 肿瘤概述,肿瘤概述,肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌症则是一类恶性肿瘤。,癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。异常增生是相对于细胞的正常增生而言的。人体细胞有一个生

2、长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取代它，以维持机体组织和器官的正常功能。但是这种正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，其后果极为严重。,肿瘤概述,From left to right: World average, Africa, North-America, South-America, North-West Europe,

3、China,致癌 因素,化学因素,物理因素,生物因素,肿瘤概述,致癌因素,1.病毒 2.细菌 3.霉菌,肿瘤概述,抗肿瘤药的应用趋势,1. 从单一治疗向综合治疗2. 从单一药物到联合用药3. 从姑息治疗向根治治疗4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物,抗肿瘤机制,1. 细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。,细胞增殖周期及药物作用示意图,周期非特异性药物,非增殖细胞群 肿瘤复发根源 对药物不敏感,G2,M,G1,无增殖能力细胞,死亡,静止期G0,S,

4、增殖细胞群 使肿瘤增大 对药物敏感,周期特异性药物,烷化剂 抗癌 抗生素,抗代谢药,长春新碱类,抗肿瘤机制,按细胞增殖周期药物分类, 周期非特异性药物,烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素, 周期特异性药物,作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲 氨喋呤 作用于M期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇,2.按生化机制药物分类 干扰核酸生物合成，在不同环节阻止DNA (RNA)的生物合成，属抗代谢药,阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤 阻止嘧啶核苷酸形成 5-FU 阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤 阻止核苷酸还原酶 羟基脲 阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷,

5、抗肿瘤机制,抗肿瘤机制, 直接影响DNA结构与功能,烷化剂、博来霉素、丝裂霉素, 干扰转录过程和阻止RNA和DNA合成 属于DNA嵌入剂,放线菌素D、柔红霉素,抗肿瘤机制, 影响蛋白质合成,影响纺锤丝形成和功能 紫杉醇 干扰核蛋白体功能 三尖杉酯碱 干扰氨基酸供应 L门冬酰胺酶, 影响激素平衡,肾上腺皮质激素等,3.抗 生 素,2.抗代谢物,4.植 物 药,5.激 素,6.杂 类,1.烷 化 剂,氮芥类、亚硝脲类等,丝裂霉素、博来霉素等,长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等,叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等,肾上腺皮质激素、雌激素等,铂类配合物和酶等,3. 根据化学结构和来源,1. 烷化剂（alkylati

6、ng agents）,分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂, 造成DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡。属周期非特异性药。,烷化剂,氮芥衍生物,亚硝基脲 衍生物,乙烯亚胺类,二氯金属 化合物,烷化剂,烷化剂,环丙基吲哚 衍生物,机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。 应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。,磷酰胺氮芥,环磷酰胺,烷化剂,A. 氮芥类(Nitrogen Mustards),环磷酰胺(CTX),

7、环磷酰胺性质及应用: 1磷酰胺基易水解失效应用：常制成片剂或注射粉针供临床使用。 2碳氯键由于受磷酰基吸电子效应的影响，较盐酸氮芥稳定，与碱共热才可水解生成醇和氯离子，同时磷酰胺基水解生成磷酸。故应用：鉴别。将本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，加水溶解，过滤，滤液用硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。 3. 贮存应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30以下保存。,烷化剂,1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基，抑制肿瘤作用减弱。 2. 在芳香氮芥的芳环上引入供电子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基如-X、-N

8、O2、-C=O等，氯原子活性减弱，不利于碳正离子化，抑制肿瘤作用减弱甚至无效。 3.在芳烷酸氮芥中，侧链的碳原子数目与抗肿瘤作用强弱有关，侧链碳原子数为3时，作用最强。,烷化剂,环 磷 酰 胺,4-羟基环磷酰胺,4-酮基环磷酰胺,醛基代谢物（开环物，不稳定）,羧酸代谢物物,磷酰氮芥 + 丙 烯 醛,抗癌活性物 膀胱毒性显著,肝脏,正常组织 酶,正常组织 酶,肿瘤组织,等摩尔,细胞毒作用,氮芥,环磷酰胺的代谢途径,烷化剂,B. 亚硝基脲类（Nitrosoureas）,本类药物以亚硝脲为基础：N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。 特点与应用：易透过血

9、脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。,亚硝基脲类典型药物,洛莫司汀,司莫司汀,尼莫司汀,卡莫司汀,福莫司汀,吡葡亚硝脲,烷化剂,烷化剂,亚硝基脲的作用机制,3. 铂类化合物,（Platinum Coordination Complexes）,烷化剂,Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin,Nedaplatin Sunpla Lobaplatin,烷化剂,第一代铂类抗癌药顺铂,1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物，可作为黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫

10、内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等的的首选治疗药物。顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美圆。,S A R,烷化剂,第二代铂类抗癌药卡铂,烷化剂,非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤等的首选治疗药物(联合用药)，还可用作膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等的治疗。卡铂的肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂，几乎无耳毒性。其主要的毒性为骨髓抑制，尤其是血小板减少症。,抗肿瘤谱 相对狭窄抗药性低水溶性低静脉注射,烷化剂,抗生素

11、,2. 抗生素 (Antibiotics),博来霉素(bleomycin),机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基 DNA单链或双链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。 应用：鳞状上皮癌。,抗生素,博来霉素(bleomycin),或,结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。,抗生素,博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。,抗生素,丝裂霉素C（mit

12、omycin C）,机制：具有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。 应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。,抗生素,丝裂霉素C 双活化及与DNA的双烷基化,3. 天然产物(Nature Products),天然产物,拓扑异构酶是生物体内广泛存在的一类必需酶, 参与DNA 复制、转录、重组、修复等所有关键的核内过程。该类酶通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用, 影响DNA 拓扑结构。 因此, 明确该酶的体内功能, 理解它们发挥作用的分子机制, 对探讨它们作为抗癌药靶酶的作用是很重要的。 近年来,已有许多天然产物显示

13、具有干扰原核或真核拓扑异构酶的活性,其中少数高活性天然产物及衍生物已用于治疗癌症,并且显示了很好的治疗潜力。,天然产物,喜树碱（CPT）并非通过抑制Topo 的催化活性而起到杀死癌细胞的作用, 而是通过与Topo -DNA可裂解复合物(cleavable complex) 可逆结合, 形成CPT-Topo -DNA三元复合物,从而稳定了可裂解复合物, 形成“路障”(road blocker) , 使复制叉( replication fork) 不能进行下去, 从而导致细胞的死亡。,喜树碱（CPT）,机制：能干扰DNA拓扑异构酶，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S

14、期，延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。 应用：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。,天然产物,天然产物,鬼臼毒素（Podophyllotoxin）,鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（May apple）、美洲鬼臼（Podophyllum peltatum）中提取出的木脂体。主要抑制DNA拓扑异构酶，是一种古老的民间药物，主要用于治疗痛风、止泻，毒性大，不能用于临床 。,天然产物,临床常用其衍生物,替尼泊甙（Teniposide ),依托泊苷（Etoposide）,这类药物是影响转录过程的药物

15、，主要是指一些能嵌入DNA中，干扰模板功能的药物，又可称为DNA嵌入剂，它们包括放线菌素D、柔红霉素、阿霉素，光辉霉素等。,蒽环类,此类药物有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。,蒽环类,机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。 应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤,柔红霉素和多柔比星,柔红霉素,多柔比星,光辉霉素,蒽环类,机制：除了破坏DNA模板功能，阻止转录外，还能阻断 甲状旁腺激素对骨钙的代谢，降低血钙。,放线菌素D,机制：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特异性药物。, 2,1,2,3,秋水仙碱类,长春新碱类(阻止微管蛋白聚合) 紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）,三尖杉酯碱类,L-门冬酰胺酶,通过影响核糖体功能,通过影响原料供应,影响微管 蛋白的药物,R R1 R2 CH3 CO2CH3 OCOCH3 长春碱 (Vinblastine) CHO CO2CH3 OCOCH3 长春新碱 (Vincristine) CH3 CONH2 OH 长春地辛 (Vindesine),