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1、受体阻滞剂心血管临床进展,建昌县人民医院二部 心内科bqg2006,前 言,受体阻滞剂的问世和临床应用深刻改变了心血管疾病治疗的模式，极大地促进了交感-肾上腺素能受体系统和心血管疾病关系的研究，也促进了与此相关的生理学、生物化学、分子药理学的研究。,前 言,随着研究的深入和应用的普及，尤其近百项大型临床研究结果的公布，为恰当评价受体阻滞剂治疗姒血管疾病的疗效和方法提供了大量的证据，也引起了更为深入的讨论和争论。在充分肯定受体阻滞剂 对心血管疾病的良好疗效、降低心源性猝死发生率和改善预后的同时，也认识到此类药物的不良反就局限性。,前 言,一些学者认为阻滞剂并不适合作为高血压治疗的一线药物，需对适
2、用人群作出较严格的限定；一些研究提示慢性HF的治疗中并晨中种阻滞剂均能产生同样的效果， 阻滞剂明显不具 类效应性。如何长期维持应用阻滞剂，并把握其适当的剂量，也是临床医师和患者遇到的一个实际的难题。初步的流行病学调查表明，与国外同道相比，我国医师阻滞剂的临床使用率低，剂量偏小，差距明显。,前 言,2009年3月25日 对心血管疾病临床治疗具有重要指导意义的受体阻滞剂在心血管疾病应用的专家共识在京发布,“自200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破”,临床第一个 -受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明
3、者James W Black 1988年因提出-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖,高 血 压,高血压受体阻滞剂是抗高血压的一线用药。 JNC7规定：高血压合并心力衰竭、陈旧性心肌梗死、高冠状动脉疾病危险或者糖尿病是使用受体阻滞剂的强适应症。 同期公布的欧洲高血压治疗指南规定受体阻滞剂适于使用的情况有:高血压合并心绞痛、陈旧性心肌梗死、心力衰竭、妊娠或快速性心律失常。 JNC7指出，对于伴有稳定型心绞痛的高血压患者，应首选； 对于伴急性冠脉综合征患者，需要在治疗初即用; 可明显降低糖尿病患者发生心血管疾病和脑卒中的危险性。 高血压合并房性快速心律失常、偏头痛或甲状腺功能亢进的患者使用受体阻滞剂比
4、较合适。,心力衰竭,机制： 上调心肌受体密度与活性防止儿茶酚胺的毒性作用 抑制RAS的激活抗心律失常作用 扩张冠状动脉，增加冠状血流量 减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血 防止或减轻心室重塑 抗氧化促使心肌能量代谢由游离脂肪酸代谢向糖代谢转化等。,心 力 衰 竭,受体阻滞剂是治疗慢性心力衰竭的有效药物。 所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能级患者，LAEF40，病情稳定者，均必须应用受体阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受。,心 力 衰 竭,一般在血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂应用基础上加用受体阻滞剂 从小剂量开始（美托洛尔12.5mg/d、比索洛尔1.25mg/d、卡维地洛3.125mg/
5、d，2次/日），24周剂量倍增，达最大耐受剂量或目标剂量后长期维持。 症状改善常在治疗23个月才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。,心 力 衰 竭,受体阻滞剂的禁忌症有: 支气管痉挛性疾病， 心动过缓（心率60bpm）， 二度及二度以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）， 明显液体潴留、需大剂量利尿者。,心 绞 痛,心绞痛受体阻滞剂是抗心肌缺血、防治心绞痛的基本用药。 受体阻滞剂是治疗稳定型心绞痛的一线用药 在ACC/AHA稳定型心绞痛治疗指南（2002年修订版）中，受体阻滞剂作为首选抗心绞痛的药物（无禁忌症者）列为类建议。 对于不稳定型心绞痛和非ST段抬高的急性心肌梗死的患者，应该及早
6、予受体阻滞剂 对于高危险层的病人，应先静脉用药而后口服,心 绞 痛,在ACC/AHA不稳定型心绞痛或非ST段抬高急性心肌梗死患者及早使用受体阻滞剂（无禁忌症者）为类建议 长期应用受体阻滞剂不能突然停药。受体阻滞剂可显著改善高血压和冠心病合并糖尿病病人的预后 要注意避免发生低血糖反应，因为受体阻滞剂可以掩盖低血糖症状并延缓血糖的恢复。 对于冠状动脉痉挛或以冠状动脉痉挛为主的心绞痛如变异型心绞痛以及某些自发性心绞痛患者，受体阻滞剂可使冠状动脉的受体张力相对增高，加重冠状动脉痉挛，因此不宜应用,心 肌 梗 死,在无禁忌症的情况下，发生急性心肌梗死时应及早常规应用 其益处有: 减少心肌耗氧量，减少镇痛
7、剂的使用 减少儿茶酚胺的致心律失常作用 提高室颤阈 降低急性期的病死率，减低梗死后总死亡率、心血管病死亡率、猝死和再梗死的危险 早期最适合使用受体阻滞剂的是有高血流动力学状态的患者（如窦性心动过速、高血压）。,心 肌 梗 死,急性心肌梗死后使用受体阻滞剂治疗能够显著降低死亡率 在ACC/AHA急性心肌梗死治疗指南（1999年版）中，急性心肌梗死发生后12小时内开始使用受体阻滞剂（无禁忌症者）列为类建议 在欧洲指南（2003年版）中，所有无禁忌症的急性心肌梗死患者静脉使用受体阻滞剂列为类建议（A级证据） 临床试验证实，受体阻滞剂是心肌梗死后二级预防的有效药物 在欧洲急性心肌梗死二级预防指南中，所
8、有无禁忌症的心肌梗死后患者口服受体阻滞剂列为类建议（A级证据）,心 律 失 常,心律失常受体阻滞剂属类抗心律失常药物 受体阻滞剂可用于治疗多种类型的心律失常，特别是对各种与儿茶酚胺过度刺激有关的心律失常疗效较好 窦性心动过速、房性心律失常多首选受体阻滞剂 对阵发性房性心动过速，受体阻滞剂能有效减慢心室率 对室上速，受体阻滞剂有时可终止其发作 对于房扑、房颤，能有效减慢其心室率，特别是控制运动时的心室率，并可预防某些房颤的复发,受体阻滞剂治疗 心律失常的机制,b受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了多种严重疾病（AMI，心衰）的心血管事件，降低猝死和死亡率
9、。,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,近年来，b 受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极大重视。CAST试验结果使I 类药物应用受到质疑，其亚组分析显示了b 受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳的b 受体阻滞剂。交感神经的激活对心衰患者猝死及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心脏多种不利情况有治疗和逆转作用。因此，作用谱广，致心律失常作用小的b 受体阻滞剂已成为理想的一类抗心律失常药物。,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,自主神经(交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质,作用于相应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度 心脏的受体是参与心脏功能活动最
10、重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏， 2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,1及2受体作用的比较,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,1、 受体阻滞剂抗心律失常作用机制,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,Gs,腺苷酸环化酶,Out,In,ATP,cAMP,Na,cAMP,-受体,2、受体激动后对离子通道的作用受体和起搏通道（Na+）,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体和Ca2+ 通道,G
11、s,腺苷酸环化酶,Ca2+,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,+,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体和K通道,Gs,腺苷酸环化酶,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,K+,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,(+),受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化,K+外流,Na+内流,Ca+内流,交感激活对心室肌动作电位的影响,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短 促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率 促进细胞内钾离子外流， 增加了其他离子流的跨膜流动：
12、If(起搏电流),AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体阻滞剂通过竞争性抑制与受体结合的儿茶酚胺起作用,3、 受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对窦房结的作用 抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率
13、。 不仅影响自律性而且影响变时性 对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,交感神经激活与窦房结动作电位,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,静息状态,刺激交感神经,交感激活对心电图的影响,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对窦房结的作用 自动化除极的去极化速率() 自动化除极的最大舒张期电位(负) 自动化除极的阈电位(负) 对窦速、窦房折返性心动过速治疗作用好,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对房室结的作用 明显延长房室结不应期，减慢传导 在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好,受体
14、阻滞剂治疗心律失常的机制,Lipid soluble betablocker,Vagus nerves,Sympathetic nerves,4、受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用 亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。 同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）,亲脂性受体阻滞剂,迷走神经,交感神经,心率减慢 电稳定,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,b受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治疗作用 自律性（降低自律性） 折返性（减慢传导） 触发性（减低钙负荷）,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,小 结,b受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和抑制作用。这决定了b 受体阻滞剂是一种广谱抗心
15、律失常药,受体阻滞剂 治疗心律失常总述,受体阻滞剂治疗心律失常总述,1、国内常用-受体阻滞剂及效能比值,-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值,2、受体阻滞剂的药效学影响因素 -受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激动剂对效应器官的作用 影响-受体阻滞剂药效学性质的因素主要有 心脏选择性 内源性拟交感作用 膜稳定性 亲脂性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,1）心脏的选择性心脏选择性受体阻滞剂主要作用于心脏的1受体，特点如下： 作用强：同一剂量可产生同样或更大的心脏作用 更安全： 对2受体的作用甚少，保护了2受体的扩血管作 用，较少引起因阻滞2受体的副作用：如诱发支气管哮喘、低
16、血糖、雷诺氏反应 耐受性强：对代谢的紊乱作用较小，可长期服用。剂量大时也会对2受体发生作用，因为同一器官可同时存在1 、2受体，只是比例不同。选择性只是相对而言。,受体阻滞剂治疗心律失常总述,1） 心脏的选择性根据药物对1受体阻滞的程度分为 选择性: 高选择性和低选择性 非选择性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,国内常用受体阻滞剂的心脏选择性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,2）内在的拟交感活性（ISA） 指某些受体阻滞剂不仅具有与受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。安静时体内儿茶酚胺水平较低，阻滞作用不明显，表现ISA作用，显示“激动作用” ，对心率、心肌收缩力的抑制作用较弱，心率不减慢或减慢幅度小,
