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1、治疗中枢神经退行性病变药物,一、疾病分类,二、帕金森病又名震颤麻痹 （PD），1817年英国内科医生詹母-帕金森首先描述。流行病学显示，患病率为15328/10万人口，发病率为1021/10万人口/年。发病机制：PD病因及发病机制尚未明确，可能与社会因素、药物因素、患者因素等有关。,三、原发性PD病理、生化改变：中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失，黑质色素变淡及出现路易小体。黑质神经元减少50%时产生PD临床表现。中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺（DA）减少，（DA减少70%时产生PD临床表现），而黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱（ACH）作用相对亢进，DA
2、与ACH平衡失调。,四、临床表现：特征性的表现为进行性运动迟缓；静止性震颤；肌肉僵直；姿势调节障碍。,五、治疗PD药物左旋多巴、卡左多巴、溴隐亭、苯海索、金刚烷胺、普拉克索等,（一）左旋多巴 1.药动学特点：口服在小肠迅速吸收，0.5-2h达峰值，90%药物在胃肠道被单胺氧化酶代谢，只有10%吸收进入血液，其中仅有1%透过血脑屏障进入中枢，因此发挥药效仅1%，而剩余9%在外周组织中脱羧生成DA疗效减弱且外周不良反应增多。,2.药理作用抗帕金森病特点： （1）起效较慢：23周后开始生效，16个月后才获得最大疗效。 （2）对轻症及年轻患者疗效较好，对重症及年老衰弱者疗效较差。 （3）对肌肉僵直及运
3、动困难的疗效较好，而对肌震颤的疗效较差。,3.临床应用 （1）帕金森病 但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合症无效为什么？ （2）肝昏迷（肝性脑病）： 左旋多巴在脑内转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝性脑病患者意识苏醒。 不足：不能改善肝脏损伤与肝功能，故不能根治。,4.不良反应 （1）“开-关”现象：交替出现突然多动不安（开），而后全身性或肌强直性运动不能（关）。多见于年轻患者。 （2）运动障碍：高龄患者出现头颈不规则扭动，皱眉和伸舌等不自主运动；年轻患者出现舞蹈样异常运动。 原因：纹状体内DA受体过兴奋。 （3）精神障碍：失眠、焦虑、噩梦、狂躁等兴奋症状。原因：DA作用于大
4、脑边缘叶。,（4）消化道反应： 80%出现恶心、呕吐和食欲减退，还可引起腹气胀、腹痛、腹泻等原因：DA兴奋延髓催吐化学感受区D2受体。 （5）心血管反应：轻度体位性低血压原因：左旋多巴在外周脱羧形成DA；心律失常、心绞痛和心动过速原因：外周DA、并激动心脏1。 （6）排尿困难。,强调：左旋多巴与维生素B6不宜合用 左旋多巴被如此浪费，又会导致不良反应怎么办？ 答：合用卡比多巴L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制药。,（二）卡比多巴 与左旋多巴合用，抑制外周左旋多巴转化为多巴胺，减少副作用，同时使进入中枢神经系统黑质-纹状体的左旋多巴增加提高左旋多巴疗效 不能通过血脑屏障进入脑，单用无抗帕金森病作用。 不
5、良反应：恶心、呕吐、面部、舌、上肢和身体上部异常不随意运动、排尿困难,（三）溴隐亭（麦角类DA受体激动剂） 1.药动学口服约28%经胃肠道吸收，肝脏代谢，60%到达全身循环，口服后1-3h达血浆峰浓度，代谢物不具活性，大部分由胆汁分泌，从粪便排出。口服后30-90分钟开始抗PD作用，口服后2h开始降低血清泌乳素水平,2.药理作用 （1）小剂量-激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素释放治疗溢乳、闭经、经前期综合征。 （2）大剂量-激动黑质-纹状体通路的D2受体治疗帕金森病。对震颤的作用较明显，显效快，作用时间长。对少动、肌强直作用不强,3.临床应用早期PD，小剂量本药联合多巴治疗能
6、较好控制临床症状；后期PD患者加用麦角类DA受体激动剂，能进一步提高疗效。如果单独使用溴隐亭应该采取较大剂量，小剂量单纯激动突出前DA受体，会使易动症恶化。,4.不良反应常见的有恶心、直立性低血压、长期大剂量服用偶有胃肠道溃疡或出血。有精神病史、近期心肌梗死和癫痫者禁用；末梢血管疾病、消化性溃疡应慎用。,（四）苯海索（抗胆碱）1.药理作用阻断中枢乙酰胆碱受体，减少脑内Ach含量，使DA和Ach在相对较低水平达到平衡，从而改善PD症状。,2.临床应用 （1）抗震颤效果较好弥补左旋多巴不足。 （2）对抗精神病药引起的帕金森综合征有效用于轻症、不能耐受左旋多巴、左旋多巴治疗无效者，该药对振颤尚有效果
7、，对其他症状远不及多巴及多巴胺受体激动剂，对少动几乎没作用。,3.不良反应较多但轻微，如口干、散瞳、视力模糊、尿潴留、便秘等。嗜睡、思维迟钝、注意力不集中、烦躁不安、意识模糊、妄想、幻觉等精神症状。青光眼、前列腺肥大慎用 注意：老年患者脑内Ach常缺乏，使用抗Ach药物使之更减少，长期使用对患者不利。,（五）金刚烷胺1.药理作用促进神经元储藏处DA的释放，延缓神经细胞对DA的再摄取，同时增强突触前DA的合成，从而增强DA的作用。还有一定的抗胆碱作用。,2.临床应用作用迅速，对少动、强直、震颤均有中度疗效，效果一般可持续3-6个月。用于长期多巴治疗而产生症状波动的患者，可以缩短“关”期，并明显减
8、轻异动，有效率可达60%。,3.不良反应副作用轻微、短暂且停药后可逆，但如剂量超过200mg/天或与抗胆碱药物合用，则不良反应发生率增高。常见有：幻觉、精神紊乱、口干、恶心、食欲不振、便秘等。肾功能不全者慎用，肾衰竭、心力衰竭、有癫痫病史的患者禁用。,（六）普拉克索1.药理作用本品对D2、D3、D4均有作用，亲和力为D3D2D4，对D3的亲和力是D2的7倍。还通过抑制氧化应激和细胞凋亡，以及激活神经营养因子活性等机制产生神经保护作用。具有延缓黑质神经元变性的作用。,2.临床应用单药治疗对震颤、强直、少动都有效，对震颤的疗效显著。本品作为初治药品使用可以延迟多巴治疗，并明显推迟运动障碍的发生。对
9、控制PD的精神并发症有效，对伴有抑郁的PD患者可能更有益。,3.不良反应较突出的副作用是嗜睡，较多巴治疗和其他多巴胺受体激动剂的发生率高。肾功能不良者慎用,（七）吡贝地尔1.药理作用直接刺激突触后D2受体，并刺激中脑、皮质、边缘系统和伏隔核D3受体，减轻PD症状，并对老年人注意力、记忆障碍有帮助,2.临床应用对PD患者的强直和少动有作用，但对震颤的作用更强。用于治疗震颤为主要症状的PD患者，可单一用药或与多巴治疗合用。对症状波动和“开-关”现象无明显作用。,3.不良反应与溴隐亭相似，较少见的副作用有：食欲不振、腹泻、高血压、发冷、面肿。大多可逆或可耐受。急性心脑血管病变者禁用，已经存在精神症状
10、和低血压者慎用。本品也有抑制泌乳素分泌的作用，孕妇和哺乳期妇女不适用。,（八）其他 1.麦角类DA受体激动剂：培高利特（ D1、D2）、麦角乙脲（D2）、卡麦角林（D2） 2.各种酶抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（B型单胺氧化酶抑制剂）、恩托卡朋（儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂） 3.阿扑吗啡,最早使用的一种多巴胺受体激动剂,六、老年痴呆症主要有阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）以及二者并存的混合型痴呆。其中70%为AD。AD发病机制非常复杂，病变过程有多种因素参与。胆碱能神经元退行性病变是造成AD认知障碍的重要因素之一,七、临床表现AD是一种以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾
11、病。其临床表现为全面持久的智能减退，包括记忆力、计算力、抽象思维能力和语言功能的减退，情感和行为异常，丧失工作能力和独立生活能力。是引起老年人死亡的第四大病因。,八、治疗AD药物目前临床用于AD的治疗药物主要为作用于胆碱能神经系统的药物，多数为胆碱酯酶抑制剂。,（一）多奈哌齐可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，适用于轻度或中度AD，常见的不良反应有：腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。,（二）石杉碱甲对ChE具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障。具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。剂量过大时可引起头晕、恶心、胃
12、肠道不适、乏力等。癫痫、肾功能不全、机械性肠梗阻、心绞痛患者禁用。,（三）卡巴拉汀氨基甲酸类乙酰胆碱酯酶抑制剂，延缓功能完整的胆碱能神经元释放的Ach的降解。用于轻、中度AD。常见胃肠道不良反应、意识模糊、眩晕、头痛、嗜睡、出汗增多。,（四）美金刚美国FDA第一个批准治疗中度与重度AD的药物 越来越多的证据显示谷氨酸能神经递质功能障碍（尤其是NMDA受体功能损害时）会表现出神经退行性痴呆的临床症状和疾病进展。美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂。可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。,用于治疗中重度至重度AD。不良反应较轻，常见的有：幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。癫痫患者、有惊厥病史、或癫痫易感体质者慎用。,（五）其他大脑功能恢复药通过促进脑代谢、扩张脑血管、改善微循环等作用也可以改善AD患者的学习记忆能力。如胞磷胆碱、吡拉西坦、丁咯地尔、吡硫醇等。,谢谢,
