生物药物分析绪论

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1、,生物药物分析概述,生命科学与工程学院 魏屹,1,学习目标,2,学习目标,3,4,一、生物药物及其分类,5,药品包括,6,人类用于预防、治疗和诊断疾病的三大主要药物,化学药物,生物药物,中 药,7,8,（一）什么是生物药物？,定义：生物药物（biopharmaceutics或biopharmaceuticals）是利用生物体、生物组织或组成生物体的各种成分，综合应用多门学科的原理和方法，特别是采用现代生物技术，进行加工、制造机而形成的一大类用于预防、治疗以及诊断疾病的药物。,分类：生物药物按其来源和生产方法分类，主要包括：,9,（二）生物药物的分类,生物药物按其化学本质和化学特性分类，主要包括

2、：,10,氨基酸及其衍生物类 多肽类药物 蛋白质类药物 酶类药物,多糖类药物 脂质类药物 核酸类药物 基因工程类药物,（二）生物药物的分类,生物药物按其用途分类，主要包括：,11,治疗药物 预防药物 诊断药物 用作其他生物医药用品,（二）生物药物的分类,通常将三者结合进行综合分类，生物药物分为以下几大类：,12,1、天然生化药物 天然生化药物是指从生物体（动物、植物及微生物）中获得的天然存在的生化活性物质。,（1）氨基酸类药物（包括氨基酸及其衍生物） 单氨基酸：谷氨酸、胱氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、色氨酸、赖氨酸、甘氨酸等。 氨基酸衍生物：谷胺酰胺、 N-乙酰-L-半胱氨酸、S-氨基甲酰半

3、胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、S-羟色氨酸。 复合氨基酸注射液：3S、6S、9S、11S、13S、14S、15S、17S、18S复合氨基酸注射液。（S代表氨基酸的种类）,（2）多肽类与蛋白质类药物多肽类药物主要有多肽激素和多肽细胞生长调节因子，如催产素、促皮质素和表皮生长因子等。,13,蛋白质类药物包括单纯蛋白质（如人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素等）和结合蛋白类（如糖蛋白、脂蛋白、色蛋白等）。,（3）酶与辅酶类药物 助消化酶类：如胃蛋白酶、胰蛋白酶和麦芽淀粉酶等； 消炎酶类：如溶菌酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶等； 心脑血管疾病治疗酶：如尿激酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等； 抗肿瘤酶类：如天冬酰胺酶、谷氨酸胺酶

4、、谷氨酸酶等； 其它酶类：如超氧化物歧化酶（SOD）、青霉素酶等； 辅酶类：多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值，如辅酶、辅酶等广泛用于肺病和冠心病的治疗。,14,（4）核酸类药物具有天然结构的核酸类药物：包括RNA（核糖核酸）、DNA（脱氧核糖核酸）、核苷、核苷酸、多聚核苷酸等。核酸结构改造药物：如叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、聚肌胞等。它们是目前人类治疗病毒感染、肿瘤、艾滋病的重要药物。,15,（5）多糖类药物肝素、硫酸软骨素A和C、硫酸皮肤素（硫酸软骨素B）、硫酸角质素、透明质酸等。类肝素（酸性粘多糖）、鹿茸多糖、壳聚多糖、右旋糖苷、灵芝多糖、猪苓多糖、人参多糖、黄芪多糖等。,16,（6）

5、脂质类药物 磷脂类：卵磷脂、脑磷脂等； 不饱和脂肪酸类：亚油酸、亚麻酸等； 胆酸类：如去氧胆酸、猪去氧胆酸等； 固醇类：胆固醇、麦角固醇、-谷固醇等； 卟啉类： 血红素、胆红素、血卟琳等 前列腺素系列（PGE1、PGE2、PGE2a和PG12）。,17,18,2、微生物类药物 微生物类药物主要有抗生素类药物、酶抑制剂和免疫调节剂。,（1）抗生素类药物抗生素是指“在低微浓度下即可对某些生物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称”。,19,（1）抗生素类药物,来源： 微生物合成（发酵） 微生物发酵天然抗生素，如青霉素是由青霉菌的培养液中分离得到的。 化学半合成或全合成 结构比较简单的抗生素（如氯

6、霉素），可全合成；大多数抗生素是半合成的，半合成的抗生素来自于天然药物或生物合成的抗生素，进行结构修饰，得到活性更强，耐酸、碱或耐酶的新的抗生素。,20,（2）酶抑制剂,由微生物来源的酶抑制剂主要有-内酰胺酶抑制剂，其代表是克拉维酸，它与青霉素类抗生素有很好的协同作用；还原酶抑制剂，如洛伐他丁、普伐他丁等，它们是重要的降血脂、降胆固醇、降血压药物；亮氨酸氨肽酶抑制剂，如苯丁亮氨酸，可用于抗肿瘤。,21,（3）免疫调节剂,包括免疫增强剂和免疫抑制剂。如环孢菌素A属于免疫抑制剂，环孢菌素A的发现大大增加器管移植的成功率。,22,重组多肽与蛋白质类激素：主要有重组人胰岛素、重组人生长素、重组人白蛋白

7、和重组人血红蛋白等； 重组溶栓类药物：如组织纤溶酶原激活剂、重组水蛭素等； 细胞因子类药物：如干扰素、白介素、促红细胞生成素等； 重组疫苗与单抗制品：主要有乙肝表面抗原疫苗、艾滋疫苗、流感疫苗等。,3、基因工程药物,23,4、基因药物 基因药物是以基因物质（DNA或RNA及其衍生物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗用的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。,24,5、生物制品： 生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统的或现代的生物技术（基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等）制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品。如疫苗、蛋白、生长因子、干扰素、毒素

8、等等。,（1）在化学结构上，生物药物十分接近于体内的正常生理物质，进入体内后也更易为机体所吸收和参与人体的正常代谢与调节。,二、生物药物的性质,25,（2）在药理学上，生物药物具有更高的生化机制合理性和特异治疗有效性。,（3）在医疗上，生物药物具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可靠及营养价值高等特点。,（4）生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低，杂质含量相对比较高。,二、生物药物的性质,26,（5）生物药物常常是一些生物大分子，它们不仅分子量大，组成、结构复杂，而且具有严格的空间构象，以维持其特定的生理功能。,（6）生物药物对热、酸、碱、重金属以及pH变化较敏感，各种生理因素

9、的变化易对生物活性产生影响。,（1）作为治疗药物,三、生物药物的用途,27,（2）作为预防药物,（3）作为诊断药物,（4）其他用途,28,29,生物药物是一类特殊药品，它除用于临床治疗和诊断以外，还用于健康人特别是儿童的预防接种，以增强机体对疾病的抵抗力。生物药物的质量与人们的生命攸关。如许多基因工程药物，特别是细胞因子药物都可参与人体机能的精细调节，在极微量的情况下就会产生显著的效应，任何性质或数量上的偏差，都可能贻误病情甚至造成严重危害。因此，为了保证用药的安全、合理和有效，在药品的研制、生产、供应以及临床使用过程中，对生物药物及其产品进行严格的全面质量控制和科学管理。,一、生物药物质量的

10、重要性与特殊性,二、药典与生物药物的质量标准,新修订药品管理法第32条规定：药品必须符合国家药品标准。,30,保证用药安全、有效，在药品生产、储存、供应、使用及监督管理过程中应有一个统一的质量标准，以便定期进行严格的检查。,（一）国家药品质量标准,国家药品质量标准，是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药品监督管理部门共同遵循的法定技术依据。,31,国家药品标准,中国药典,局标准 部标准,国务院药品监督管理部门颁布,32,（二）药典,（1）药典定义 （2）中国药典历史沿革 （3）中国药典的主要内容,33,“典”者，标准、法规。药典是一个国家关于药品标准的

11、法典，是国家管理药品质量的法定技术标准。具有法令的约束力。它代表了一个国家的药品生产、科技研究和药品管理的水平，是国家标准的最高形式。,（1）药典的定义,34,唐本草亦称唐新修本草，有时简称新修本草，是唐高宗显庆四年（公元659年）编修成功的，由唐朝政府颁行，这是国家颁定药典的创始。,第一部药典：,（2）中国药典的历史沿革,35,建国前，1931年国民党时期，出版了中华药典。主要是模仿英、美国家药典的内容，以西药为主，收载的我国传统中药寥寥无几，仅收载了大黄、甘草、薄荷、龙胆等几味中药，而且都是为西药处方应用的制剂原料药。中华人民共和国建国以来，分别出版了九版中华人民共和国药典，分别是：,36

12、,中国药典1953 年版合订本 共收载药品531种，其中化学药215种，植物药与油脂类65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。1952年底执行,37,中国药典 1963年版分为二部共收载药品1310种 一部收载中医常用的中药材446种和中药成方制剂197种； 二部收载化学药品、生物制品667 种。1965年1月26日执行,38,中国药典1977年版分为二部 共收载药品1925 种 一部收载中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及一些单味药材制剂等882 种，成方制剂270 种，共1152 种。 二部收载化学药品、生物制品等773 种。 1980年1月

13、1日执行,39,中国药典1985年版 分为二部共收载药品1489 种 一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506 种，中药成方207 种，共713 种。 二部收载化学药品、生物制品等776 种 。 1986年4月1日执行,40,中国药典从1985年版至2010年版，均为五年出版一版药典，其中： 中国药典1985年版，分为二部，1986年4月1日执行 中国药典1990年版，分为二部，1991年7月1日执行 中国药典1995年版，分为二部，1996年4月1日执行 中国药典2000年版，分为二部，2000年7月1日执行,41,中国药典2005年版共收载3214 种,Ch.P. （2005）,一部 （中

14、药）,二部 （化学药）,三部 （生物制品）,收载1146 种,收载1967 种,收载101 种,42,药典主要内容,（1）凡例,（3）各论,（4）附录,（5）索引,（3）中国药典2010年版三部的内容,链接药典,43,（2）通则,是为解释和使用中国药典正确进行质量检定提供的基本原则，并把与正文品种、附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。凡例中的有关规定具有法定的约束力。 药典2010年版三部凡例总计七类，二十二条,44,主要包括：生物制品生产检定用菌毒种管理规程生物制品国家标准物质制备和标定规程生物制品分批规程生物制品分装和冻干规程生物制品包装规程生物制品贮藏和运输规程

15、,45,是药典的主要内容，为所收载药品及制剂的质量标准。,46,47,（三）生物制品的标准化,48,生物制品检定规程1952年我国颁布了生物制品及检定规程草案初步形成我国统的生产方式和质量标准，1959年出版了我国第一部生物制品检定规程，其后于1979年、1990年、1995年出版了3版中国生物制品规程，并自1990年起分为一、二部，部收载预防、治疗和体内诊断制品，二部收载体外诊断制品。,（三）生物制品的标准化,49,生物制品检定规程中国生物制品规程2000年版经第三届中国生物制品标准化委员会审议通过，并经国家药品监督管理局批准颁布。该版规程为原中国生物制品规程一、二部的合订本，并经修订、删减

16、、增补。规程分为正式规程和暂行规程两部分。,（三）生物制品的标准化,50,中国药典（三部）2005年，将中国生物制品规程及中国药典收载的生物制品合并，载入版中国药典2005年版第三部。2010年版进行了增修订。,51,生物药物分析：是一门研究和发展生物药物全面质量控制的“方法学科”。它主要运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究生物药物及其制剂的质量控制方法的学科。,52,一、药物分析与生物药物分析,53,二、生物药物分析与检验的特点,1、需进行相对分子质量的测定除氨基酸、核苷酸、辅酶及甾体激素等属化学结构明确的小分子化合物外，大部分为大分子物质，其分子量一般几千至几十万。对大分子的药物而言，即使组分相同，往往由于分子量不同而产生不同的生理活性。,54,二、生物药物分析与检验的特点,2、需检查生物活性在制备多肽或蛋白质类药物时，有时因工艺条件的变化，导致活性多肽或蛋白质失活。因此，对这类生物药物，除了用通常采用的理化法检验外，尚需用生物检定法进行检定，以证实其生物活性。,