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1、原发性小血管炎诊断和治疗进展,原发性系统性血管炎,以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病 分类 原发性和继发性 原发性血管炎的分类目前通用1994年Chapel Hill血管炎命名分类Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管 巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎 中血管 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病 小血管 韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strau
2、ss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,IIF staining patterns of ANCA and ANA,由于临床表现、治疗方案和预后基本一致，目前将WG，MPA和CSS统称为 ANCA相关性小血管炎,发病情况 临床诊断标准 多系统受累表现 实验室检查及其诊断价值 药物引起的ANCA阳性小血管炎 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,ANC
3、A相关小血管炎,西方国家最常见的自身免疫性疾病之一 英国：发病率仅次于类风湿性关节炎 我国：不少见 北京大学肾脏病研究所近7年共新诊断500例,新检测的ANCA阳性小血管炎病例 （北京大学肾脏病研究所）,发病情况 临床诊断标准 多系统受累表现 实验室检查及其诊断价值 药物引起的ANCA阳性小血管炎 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,美国1990年WG分类诊断标准,鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物 胸片示结节，固定性浸润或空洞 尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WGcANCA
4、/抗PR3抗体阳性？,1990年美国PAN及MPA诊断标准,体重下降4kg 网状青斑 睾丸痛或压痛 肌痛、无力、腿肌压痛 单或多神经病变 舒张压90mmHg 血尿素氮或肌酐升高 血清HBV标记阳性 动脉造影异常 活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断,发病情况 临床诊断标准 多系统受累表现 实验室检查及其诊断价值 药物引起的ANCA阳性小血管炎 其它ANCA阳性疾病 ANC
5、A阴性小血管炎 治疗,肺受累的表现,咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难 胸片 阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 肺大出血可导致窒息 易误诊为感染、肺水肿,韩xx，M/61。病史2个月，发烧、乏力、体重下降10kg。关节肌肉 痛、咯血。咽鼓管炎7年。被疑为“肺结核”、“肺癌”或“肺转移癌”,韩xx，M/61。发现蛋白尿+，血尿+。肾功能正常。 C-ANCA/PR3-ANCA阳性。诊为“WG”，予Pred40mg/d x 2周,治疗前,治疗2周后,赵xx，F/43,入院前3周诊为“肺炎”， 多种抗菌素无效,入院当天大咯血 出现型呼衰,经MP冲击治疗后3周,曹xx，F/17，贫
6、血3年，痰中带血、皮疹。诊为“缺铁性贫血”和“肺间质纤维化”。P-ANCA/MPO-ANCA阳性,治疗前 双下肺毛玻璃样改变,治疗60天后,治疗前,治疗前,王xx，F/21，病史2个月，发烧、关节痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA阳性、抗GBM抗体阳性,F/68，病史4个月，发烧、咳嗽、痰中带血。诊为“支扩”、“肺间质纤维化”,头颈部受累的表现,眼 色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎 “红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出 耳 渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓） 鼻 鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻 咽喉 咽鼓管炎，声
7、门下狭窄 耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,，M/31，”WG”12年,鼻窦中大量 软组织填充,，M/31，”WG”12年，“声门下狭窄”,声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄,听力图,左耳聋、右 耳高频区听 力下降,眼受累表现为“红眼病”,小血管炎肾损害临床表现,血尿、蛋白尿 急性肾衰竭 可缓慢发生 可为急进性肾炎 多为非少尿性,小血管炎肾损害病理检查,免疫病理和电镜微量或阴性 光镜 肾小球 节段性毛细血管袢纤维素样坏死 新月体性肾炎 多新旧不等 肾小动脉 10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累 肾间质-小管 炎症，偶件肉芽肿样病变,局灶节段纤维素样坏死,肉芽肿形成,新月体
8、形成,肾脏小动脉纤维素样坏死,中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）,小管间质炎,其他脏器受累,外周神经系统 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎,外周神经炎和肌肉萎缩,正常腓肠神经x200,腓肠神经内小动脉炎x200,有髓神经纤维变性、崩解x400,正常腓肠神经x400,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎,应用激素前 胃镜检查为 食道炎、胃 炎,应用强的松 后2.5个月复 查胃镜正常,原发性小血管炎主要临
9、床表现（1）,原发性小血管炎主要临床表现（2）,原发性小血管炎主要临床表现（3）,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，较重的全身炎症反应 发热、乏力、体重下降 多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤 眼、耳、鼻、神经系统 肺肾综合征 久治不愈的肺部炎症 与出血、肾功能下降不平行的贫血活检有小血管炎 pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性,确诊手段,发病情况 临床诊断标准 多系统受累表现 实验室检查及其诊断价值 药物引起的ANCA阳性小血管炎 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,实验室检查,一般指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PL
10、T高 C3正常 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发,ANCA检测方法,IIF法 cANCA-WG pANCA-MPA 抗原特异性ELISA法 抗PR3抗体-WG 抗MPO抗体-MPA,抗中性粒细胞胞浆抗体 （Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA),1982年由Davies首先报道 1985年van der Woude：WG-cANCA 1986年Savage COS ：MPA-pANCA 1988年Falk RJ：FSNGNpANCA 重要的ANCA靶抗原 MPO 1988 PR3 1989 BPI 1995,已知的ANCA靶抗原
11、,IIF staining patterns of ANCA and ANA,C-ANCA/抗PR3抗体的临床意义 （欧洲14个中心的评估报告）,C-ANCA和抗PR3抗体同时阳性用于诊断WG的敏感性为73%，特异性达99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,P-ANCA/抗MPO抗体的临床意义 （欧洲14个中心的评估报告）,P-ANCA和抗MPO抗体同时阳性用于诊断MPA和iRPGN的敏感性分别为67%和82%，特异性达99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,发病情况 临床诊断标准 多系统受累表现 实验室检查及其诊
12、断价值 药物引起的ANCA阳性小血管炎 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原,常见药物 丙基硫氧嘧啶（PTU） 肼苯哒嗪 普鲁卡因酰胺 其它 临床表现类似系统性小血管炎,表1 216例甲亢患者的基本情况,郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935,IIF结果,郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935,ANCA靶抗原,郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935,PTU-ANCA靶抗原,徐旭东等 中华内科杂志 2002; 41(6):404-407,何神地，F/20，甲亢2年余，应用PTU
13、治疗，6个月前发现贫血Hb9.9g/L, 5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。后出现“眼红”，耳堵、听力下降。发病以来体重下降4kg,2002-12-12 入院,2002-12-8,2002-12-11，入院前1天,肾活检：局灶坏死性新月体肾炎,2002-12-13，入院后1天,2002-12-16，入院后4天,李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。 治疗前后CT的变化,治疗前后肺通气功能的变化（1个月）,PTU 可引起 ANCA 阳性系统性小血管炎 PTU 引
14、起的 ANCA为多克隆，滴度高 停用 PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期阳性,徐旭东等。 中华内科杂志 2002; 41(6):404-407,郭晓慧等。 中华医学杂志 2003: 83(11):932-935,发病情况 临床诊断标准 多系统受累表现 实验室检查及其诊断价值 药物引起的ANCA阳性小血管炎 其它ANCA阳性疾病 ANCA阴性小血管炎 治疗,其它ANCA阳性疾病,SLE 慢性肺部炎症性疾病 炎症性肠病 自身免疫性肝炎,SLE-ANCA （北大医院）,21/95（22%）为单纯IIF-ANA阳性 抗原特异性ELISA法 59/95（62.1%）抗组蛋
15、白酶G抗体阳性 8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性 仅1例抗BPI抗体阳性 无1例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶,SLE患者不仅有ANA，也有ANCA，而且 其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎,Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824. 赵明辉等 中华内科杂志 1998；37：829-832 罗婷等 中华皮肤科杂志 1999；32：20-21,SLE-ANCA（北大医院肾内科）,抗组蛋白酶G抗体与LN病理活动密切相关,Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824
16、 赵明辉等 中华内科杂志 1998；37：829-832,慢性肺部炎症性疾病,BPI-ANCA阳性 囊性纤维化（cystic fibrosis） BPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切 支气管扩张症（bronchiectasis） 弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis, DPB,合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高,Zhao et al. Q J Med 1996;89:259-265 Mahadeva et al. Chest 1997;112:1699-1701 Mahadeva et al. Clin Exp Immunol 1999;117:5
17、61-567 孙奇志等 中国实用内科学 2001；21（9）：529-530,炎症性肠病,ANCA 多为P-ANCA 阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95% vs 37.04%） 采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要 Western blot: 48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带, 其中识别47Kd者居多 新抗原分离纯化 色谱层析，免疫生化，氨基酸测序 47kD蛋白- -烯醇酶（ -enolase） 57kD蛋白催化酶（catalase）Roozendaal C et al. Clin Exp Immunol 1998;112:10-16 刘新光等 中华内科杂志 1999；38（7）：451-454,
