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1、易瑞沙的发展历程 从二三线到一线的应用,医学科学院肿瘤医院冯奉仪,EGFR信号通路和吉非替尼的里程碑,对照安慰剂的二/三线随机研究 对照化疗的二/三线随机研究 对照化疗的一线随机研究,主要研究,对照安慰剂的二/三线随机研究：ISEL 对照化疗的二/三线随机研究：INTEREST，韩国多中心研究 维持治疗：INFORM 对照化疗的一线随机研究：IPASS,未选择人群,在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行 II期研究 （IDEAL1与IDEAL2试验）,IDEAL, IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung cancer,Fukuoka et al 20
2、03; Kris et al 2003,吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验,CI, 可信区间； RoW, 世界其他地区； PFS, 无进展生存期； ORR, 客观缓解率；OS, 总生存期,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,吉非替尼对难治性肿瘤的疗效显著,Lynch et al 2004,ISEL试验设计,28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者 根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHO PS评分及吸烟史进行分层,BSC, 最佳支持治疗; CT,化疗; ISEL, 易瑞沙在肺癌中的生存评估; WHO PS, 世界卫生组织功能状态评分; Q
3、oL, 生活质量; TTF, 至治疗失败时间,Thatcher et al 2005,ISEL：总人群中的生存期,时间(月),生存患者：,1692,1347,877,485,252,104,31,生存率,中位随访： 7个月(范围 3-15)；58% 死亡,HR，风险比,Thatcher et al 2005,ISEL：根据吸烟史及种族分层的生存期,Cox 回归分析,Thatcher et al 2005; Chang et al 2006,ISEL研究总结,ISEL研究中亚洲亚组的结果准确地反映了易瑞沙的临床经验 全组分析: 吉非替尼改善晚期非小细胞肺癌生存,但未达统计学显著性 吉非替尼显著改
4、善晚期非小细胞肺癌患者的 至治疗失败时间 客观缓解 症状改善 亚组分析: 吉非替尼显著改善亚洲患者生存 吉非替尼治疗耐受性良好(全组,亚洲组),A Randomized, Open-Label, Parallel Group, International, Multicenter Phase III Study of Oral ZD1839 (IRESSA) Versus Intravenous Docetaxel (TAXOTERE) in Patients With Locally Advanced or Metastatic Recurrent Non-Small Cell Lung C
5、ancer who have Previously Received Platinum-Based Chemotherapy INTEREST,Iressa Non-Small Cell Lung Cancer Trial Evaluating REsponces & Survival against Taxotere,评估易瑞沙对照多西他赛治疗 非小细胞肺癌疗效和生存的研究,Doulliard 等 2007年韩国首尔 WCLC大会报告,研究设计,多西他赛 75 mg/m2 每三周方案,吉非替尼 250 mg/day,1:1 随机分组,入组病例 年龄 18 岁 生存预期8周 既往化疗进展或复发
6、 可继续接受多西他赛治疗 既往1或2次化疗 (至少1次含铂方案) 体力评分PS 0-2,研究终点 主要终点 总生存期 协同分析 所有人群非劣效 EGFR 基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性 次要终点 无疾病进展生存期 客观有效率 生活质量改善率 疾病相关症状 安全性和耐受性 探索性终点 生物标记物,Doulliard 等 2007年韩国首尔 WCLC大会报告,INTEREST 后续治疗基本均衡,多西他赛,Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,INTEREST 总生存期 (全体PP人群),预先设定的非劣效性
7、统计学显著性界值是96% 可信区间上限值,生活质量显著改善 易瑞沙优于多西他赛,比较易瑞沙与培美曲塞二线治疗 既往接受过含铂化疗NSCLC的 随机、III期研究 (KCSG-LU08-01),Ahn M, et al. ASCO 2011 Abstract/Poster 7603.,研究背景,在未经选择的NSCLC患者中，ISTANA、INTEREST与V15-32等多项研究已经证实易瑞沙二线治疗的疗效非劣于或优于多西他赛 培美曲塞二线治疗已证实疗效与多西他赛相当，但不良反应更少 培美曲塞的疗效与组织学类型相关 培美曲塞对非鳞癌患者的疗效好于鳞癌患者 易瑞沙的疗效与EGFR突变状态相关 易瑞沙
8、对突变患者的疗效好于无突变患者 IPASS研究中60%经临床选择的患者(腺癌，不或少吸烟)携带EGFR突变 目前尚无直接比较易瑞沙与培美曲塞的随机临床研究，尤其在经临床选择的人群(腺癌、不吸烟)中,研究设计,韩国癌症研究协作组(KCSG)：多中心、随机、开放、III期研究主要终点：PFS 假设易瑞沙优于培美曲塞 (6.0个月 vs. 4.0个月，HR=0.67) 单侧=0.05，80%的效力 计划总共入组218例 (预计事件数 155例),主要入组标准,组织学确认的肺腺癌，包括BAC 不吸烟 (总吸烟数100支) IIIB期(胸膜转移)或IV期 既往只接受一次含铂化疗 年龄18岁 ECOG P
9、S 0-2 具有可测量病灶* EGFR突变状态可根据研究者的判断评估，但不影响治疗计划，随机与EGFR突变状态无关,*2009年2月起取消该标准,基线患者人口学与疾病特征,*占已知患者的比例,易瑞沙组较培美曲塞组显著延长PFS， 中位PFS是培美曲塞组的3.2倍,易瑞沙组的客观缓解率显著高于培美曲塞组,易瑞沙组的疾病控制率高于培美曲塞组,易瑞沙组的1年生存率高于培美曲塞组,所有级别不良事件发生率,3/4级不良事件发生率,研究结论,在经临床选择的韩国NSCLC患者中(腺癌、不吸烟)，易瑞沙二线治疗显著优于培美曲塞，耐受性良好 考虑到含铂化疗后的姑息治疗顺序，易瑞沙应是该类患者优于培美曲塞的二线治
10、疗选择,一项吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性 NSCLC的随机、安慰剂对照、平行组 临床研究的疗效与耐受性数据：INFORM (C-TONG 0804),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：研究设计,EGFR=表皮生长因子受体；PD= 疾病进展； PS=体力状态；WHO=世界卫生组织,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：基线特征 (ITT),分层分析因素,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：PFS (ITT),Zha
11、ng L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：PFS (腺癌亚组),AstraZeneca Data On File.,INFORM：ORR/DCR (ITT),ORR (%),(n=148),(n=148),Odds ratio (95% CI) = 54.1 (7.17, 408); P5%的不良事件,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：人口学 (已知EGFR突变状态),分层分析因素,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：EGFR
12、 突变状态与PFS,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM： EGFR突变状态未知与PFS,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：研究结论,INFORM研究是首个在亚裔晚期NSCLC患者中开展的随机对照的维持治疗研究 研究达到主要终点，证明吉非替尼维持治疗晚期NSCLC患者较安慰剂显著延长无进展生存期 (PFS)，腺癌患者的获益更显著 ORR及DCR结果与PFS结果一致 EGFR突变阳性患者PFS的获益最大 两组总生存期统计学无显著性差异 吉非替尼维持治疗的耐受性良好,Zhang
13、L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,Lynch NEJM 2004 Paez Science 2004,2004年: 发现EGFR基因突变,EGFR在亚洲的突变率,1. Shih JY et al, IJC 2006; 2. Chou TY et al, CCR 2005; 3. Huang HF et al. CCR 2005; 4. Han et al, JCO 2005; 5. Takano et al, JCO 2005; 6. Mitsudomi et al, JCO 2005; 7. Wu et al, JTO 2007; 8. Shigemats
14、u et al, JNCI 2005;,*腺癌患者中的百分比,EGFR突变发生率 日本回顾性数据 (N=2880),亚裔,非亚裔,男性,女性,非吸烟者,吸烟者,腺癌,非腺癌,种族,性别,吸烟史,组织学,Mitsudomi et al., Cancer science 2007,亚洲首项重要的前瞻性随机肺癌研究,一线治疗; IRESSA.vs.标准化疗 在包括中国、日本在内的主要国家注册 生物标志物转化研究 有限的时间 “合理的预算”,Phase III, randomised, open-label,first-line study of gefitinib vs carboplatin / paclitaxel in clinicallyselected patients with advanced nonsmall-cell lung cancer(Iressa Pan Asia Study, IPASS)Tony Mok,1 Yi-Long Wu,2 Sumitra Thongprasert,3 Chih-Hsin Yang,4 Datong Chu,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang,7Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9,
