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1、其它毒性试验,皮肤给药毒性试验 皮肤给药的急性毒性试验 皮肤给药的长期毒性试验 皮肤刺激试验 皮肤过敏试验 光敏试验,其它毒性试验,腔道用药毒性试验 眼刺激试验 滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验 滴鼻剂和吸入剂刺激试验 直肠、阴道用药急性毒性试验 直肠、阴道用药刺激试验,其它毒性试验,药物依赖性试验 身体依赖性试验 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验 精神依赖性试验,皮肤给药急性毒性试验,目的: 观察短期接触受试物后皮肤的毒性反应 动物: 家兔、豚鼠或大鼠，各半，家兔体重kg,豚鼠300g, 大鼠200g左右, 给药前24h将动物背部脊柱两侧毛脱掉, 去毛范围约相当于体表面积的10%左右,
2、(家兔约150cm2左右, 豚鼠、大鼠约40cm2左右） 药物：膏剂、液体或粉末。粉末需用赋形剂（如羊毛脂、凡士林等）混匀，以保证受试物与皮肤有良好的接触,皮肤给药急性毒性试验,剂量：3个，组距0.650.85。家兔每组只，豚鼠或大鼠每组10只并设赋形剂或空白对照组 方法：将受试物均匀涂敷于脱毛区，破损皮肤则在脱毛区划破皮肤后再涂敷受试物。24h后去除，每日观察，连续7-14天。观察动物体重、皮肤、毛发、眼睛和粘膜的变化，呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等变化。若有死亡则进行尸检，当有肉眼可见病变，则需进行病检 判断：试验结果与对照组比较判断,皮肤给药的长期毒性试验,目的：观察经皮渗透产生的
3、异常反应和可逆程度，找到靶器官 动物：家兔(2kg, 6只/组)，豚鼠(300g，10只/组)或大鼠(200g，10只/组)，各半。给药前24h动物背部脊柱两侧脱毛，面积同急毒 受试物：同急性毒性试验 剂量：个，要求同大鼠口服长毒试验，并设赋形剂或空白对照组，若用受试物剂量超过有效浓度20倍以上，仍未见动物有不良反应或死亡时，则只须设一个高剂量组,皮肤给药的长期毒性试验,方法：受试物均匀涂敷, 每次至少接触h，临床用药疗程的倍以上时间连续给药。部分动物应于停药后继续观察-周， 检测指标：除每日观察皮肤、临床变化及皮肤病理学检查外，其血液学、血液生化指标和病理学检查项目同大鼠长期毒性试验要求 判
4、断：实验结果应写明安全剂量、中毒剂量、中毒表现、中毒靶器官及中毒的可逆程度等,皮肤刺激试验,目的：观察刺激反应情况 动物：首选家兔(2kg左右)，其次为豚鼠(300g左右)。药前24h脱毛，家兔每侧脱约50cm2，豚鼠每侧脱约20cm2 受试物：同急性毒性试验 方法：只家兔或只豚鼠，在受试物区、对照区和破损皮肤区（脱毛后），一次或多次将受试物ml或1 g涂于受试物区，赋形剂则涂于对照区。24h后去除。观察1、24、48和72h涂抹部位有无红斑和水肿等，变化的恢复情况和时间,皮肤刺激试验,多次给药则每日涂抹一次，连续一周，其余均与一次给受试物的方法和要求一致结果评价：每只动物试验结果进行刺激反应
5、评分，计算出平均分值进行刺激强度评价,皮肤刺激反应评分 刺激反应 分值 红斑:无红斑 0勉强可见 1中度红斑 2严重红斑 3紫红色红斑并有焦痂形成 4 水肿:无水肿 0勉强可见 1皮肤隆起轮廓清楚 2水肿隆起约1mm并范围扩大 4 ,皮肤刺激强度评价 强度 分值 无刺激性 6.0 ,皮肤过敏试验,目的: 观察免疫系统反应在皮肤上的表现 动物：豚鼠各半(250-300g)。给药前24h背部两侧脱毛，脱毛区每侧约3 x 3 cm2 受试物：若受试物是膏剂或液体，直接试验。若为固体粉末，则用水或赋形剂（如羊毛脂、凡士林、橄榄油等）混匀 阳性致敏物：2,4-二硝基氯代苯配成1%的致敏浓度和0.1%的激
6、发浓度,皮肤过敏试验,方法：分受试物组，空白对照组，阳性对照组，每组10只（各半） 1. 致敏接触：将受试物0.1-0.2ml()涂在左侧脱毛区，持续6h。第天和第14天，同法各重复一次 2. 激发接触：末次致敏后14天，将受试物0.1-0.2ml ()涂于右侧脱毛区，阳性对照用0.1%2,4二硝基氯代苯，h后去除，即刻观察，然后于24、48、72h再次观察过敏反应情况 结果评价：结果按皮肤反应评分标准评分，根据试验组与对照组豚鼠皮肤反应的差别，判断受试物对皮肤过敏反应性质 可用致敏率(红斑或水肿的动物例数/受试动物总数)判断致敏强度,皮肤过敏反应评分标准皮肤反应 分值 红斑形成：无红斑 轻度
7、红斑 中度红斑 重度红斑 水肿性红斑 水肿形成： 无水肿 轻度水肿 中度水肿 重度水肿 ,致敏率分类 致敏率（%） 反应强度 10 弱致敏性2030 轻度致敏性4060 中度致敏性7080 高度致敏性90100 极度致敏性 ,光敏试验,有些受试物皮肤涂抹后遇光照可引起光敏反应 若其化学结构或某些组成（包括药物和赋形剂）文献报导有光敏作用者应作光敏试验 其化学结构和已知光敏剂相似者也应做光敏试验,皮肤给药毒性试验有关问题,设立赋形剂对照组，赋形剂各种指标、规格等均应符合药用规格 受损皮肤的用药，急毒、长毒等毒性试验也宜以模拟破损皮肤进行 高剂量符合制剂工艺要求，以剂型允许配制浓度和允许给药容量给
8、药。不能将外用药厚厚地涂在皮肤上,眼刺激试验,目的：观察眼睛接触受试物后产生的刺激反应动物：家兔只，体重23kg 受试物：液体或膏剂均可直接滴入或涂敷 剂量：用原液或原膏剂，不必稀释，每只眼睛滴入0.1ml或涂敷0.1g以内 方法：滴入或涂敷于动物一侧眼结膜囊内，另一侧作为空白（或赋形剂）对照。给药后使眼睛被动闭合510分。记录给药后6、24、48、72h至7天眼的局部反应情况,眼刺激试验,临床用药超过一周的受试物要进行多次给药刺激试验，连续给药一周以上结果评价：将每只动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应的分值相加，即是一只受试动物眼刺激反应的总积分。把每个受试动物的刺激反应积分的总和除以动物数
9、，就是该受试物对眼刺激性的最后分值，以此判定受试物刺激程度,眼刺激试验-角膜评分,无混浊 散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见 1半透明区易分辨，虹膜模糊不清 2出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强看清 3 角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认 4,眼刺激试验-虹膜评分,正常 皱褶明显加深，充血，肿胀，角膜周围轻度充血，瞳孔对光仍有反应 出血，肉眼可见坏死，对光无反应（或出现其中一种反应） ,眼刺激试验-结膜评分,. 充血（指睑结膜、球结膜部位）血管正常 血管充血呈鲜红色 血管充血呈深红色，血管不易分辨 弥漫性充血呈紫红色 . 水肿无水肿 轻微水肿（包括瞬膜） 明显水肿，伴有部分眼睑外翻 水肿至眼睑近半闭合 水肿至眼睑超半闭合 . 分泌物无分泌物 少量分泌物 分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着 分泌物使整个眼区潮湿或粘着 ,眼刺激性评价标准 刺激程度 积 分 无刺激性 轻度刺激性 中度刺激性 强度刺激性 ,
