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1、第一章 药物的化学结构与药效的关系,药物,药效？,不同结构类型的药物,不同类型的药理作用？,同一结构类型的药物,药效强弱不同？,药理作用不同？,药物必须以一定的浓度到达作用部位,在作用部位，药物和受体形成复合物,药物的类型,非特异性结构药物,特异性结构药物,理化性质,理化性质、化学结构,第一节 影响药物药效的因素和药效团,第一章 药物的化学结构与药效的关系,第二节 药物理化性质和药效的关系,一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响,P = Corg / Cw,二、药物的解离度对药效的影响,酸性药物：pKa = lgHA/A- - pH,碱性药物：pKa = pH - lgB/HB+,三、药物结构
2、的官能团对药物理化性质的影响,烃基：改变溶解度、离解度、分配系数，增加位阻（睾酮 甲基睾酮）,卤素：影响分子间的电荷分布（奋乃静 氟奋乃静）、脂溶性和药物作用时间,3. 羟基和巯基：增加水溶性、增强与受体的结合力,4. 醚和硫醚：,5. 磺酸、羧酸、酯：,6. 酰胺：增强与受体的结合能力,7. 胺类：,第一章 药物的化学结构与药效的关系,第三节 药物的电子云密度分布和药效的关系,苯甲酸乙酯,普鲁卡因,对硝基苯甲酸乙酯,第一章 药物的化学结构与药效的关系,第四节 药物立体结构和药效的关系,一、药物分子的手性和手性药物,二、药物的几何异构与官能团空间距离,三、药物的构象与生物活性,第一章 药物的化
3、学结构与药效的关系,第五节 键合特性和药效的关系,键合形式,共价键,非共价键,氢键,范德华力,疏水键,静电吸力,电子转移复合物,偶极相互作用力,第二章 药物代谢,第一节 药物的官能团化反应,第相生物转化：,第相生物结合：,亦称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。,将第相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。,一、含芳环药物的代谢,二、含烯烃和炔烃药物的代谢,三、药物分子中饱和碳原子的代谢,
4、四、含卤素药物的代谢,五、胺类药物的代谢,六、含氧药物的代谢,七、含硫药物的代谢,八、含硝基药物的代谢,九、酯和酰胺类药物的代谢,第二章 药物代谢,第二节 药物的结合反应,一、与葡萄糖醛酸的结合反应,二、形成硫酸酯的结合反应,三、与氨基酸的结合反应,四、与谷胱甘肽的结合反应,五、乙酰化结合反应,六、甲基化结合反应,第三章 麻醉药,麻醉药,全身麻醉药,局部麻醉药,吸入麻醉药：,静脉麻醉药：,酯类：,酰胺类：,其它类：,氟烷；恩氟烷,氯胺酮 依托米酯丙泊醇,普鲁卡因；丁卡因,利多卡因；布比卡因,达克罗宁 奎尼卡因 卡比佐卡因,第一节 全身麻醉药,第三章 麻醉药,一、吸入麻醉药,氟烷,恩氟烷,1，1
5、，2-三氟-2-氯-乙基-二氟甲醚,F离子：,茜素氟蓝/硝酸亚铈,蓝紫色,二、静脉麻醉药,盐酸氯胺酮,2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮,依托咪酯,（+）-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯,丙泊酚,第三章 麻醉药,第二节 局部麻醉药,一、苯甲酸酯类,古柯碱( 可卡因）Cocaine,1884年正式应用于临床,缺点,毒性较强,有成瘾性,水溶性不稳定,盐酸普鲁卡因 （异）奴佛卡因,4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐,盐酸丁卡因,芳伯胺：,亚硝酸/-萘酚,红色偶氮化合物沉淀,二、酰胺类,盐酸利多卡因,N-(2，6-二甲基苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐,盐酸布比卡因,
6、甲哌卡因,罗哌卡因,依替卡因,四、构效关系,(),(),(),(),1.亲脂性部分()可为芳环及芳杂环，但以苯环的作用最强，其邻对位有供电子基，作用也增强。,2. ()部分与局麻作用时间有关：-COCH2-CONH-COS-COO-,3. 当n=3时，麻醉作用最强。,4. ()部分的氨基可为仲氨或叔胺。仲胺的刺激性大， 多用叔胺。,5. ()和()兼有脂溶性和水溶性。,三、其他类,第四章 镇静催眠药、抗癫 痫药和抗精神失常药,第一节 镇静催眠药,催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物镇静药：催眠药在小剂量时可使服用者 处于安静或思睡状态。,巴比妥酸 Barbituric acid,无生理作用，5-
7、位两H被取代才显生理作用。,一、巴比妥类,（一）结构,长时,中时,巴比妥Barbital,苯巴比妥Phenobarbital,异戊巴比妥Amobarbital,环己烯巴比妥 Cyclibarbital,常见的巴比妥类镇静催眠药,短时,司可巴比妥Secobartal,戊巴比妥Pentobarbital,超短时,已锁巴比妥Hexobartal,硫喷妥thiopental,1. 药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生 作用，适当的pKa。,2. 碳数 ，脂溶性 。碳数以4 8为宜。,3. C-2上氧原子以硫取代，脂溶性 ，故起效快。,4. N-上引入-CH3，酸性 ，脂溶性 。,1. C5上的取代
8、基氧化（主要途径）,2. 脱硫（含硫巴比妥）,3. N上去烃基（N-烃基化巴比妥）,4. 1，2-开环；1，6-开环,（二）构效关系,（三）体内代谢,5-乙基-5-苯基-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮,苯巴比妥 Phenobarbital (异)鲁米那 Luminal,-CONHCONHCO-，双缩脲颜色反应吡啶/硫酸铜 紫色（含硫巴比妥 绿色）,苯环，亚硝化反应硫酸/亚硝酸钠（HNO2） 橙黄色,异戊巴比妥,硫喷妥钠,附：,IUPAC命名法的有关标氢通则,1. 在一个环系中最大限度导入双键后仍有“额外”的氢，并 且出现的位置不止一处，就要用标氢的方式指明该氢所 在的位置。此种氢又称指
9、示氢。,2. 在具有额外氢的环系中导入羰基，并且羰基在形式上取代了标氢的CH2（位置）那么标氢的方式照旧，仅在 名称名称结尾加一“酮”字。,3. 如果在有“额外”氢的环系中导入羰基不是取代标氢的CH2，那么因导入羰基而产生的“额外”氢须用圆括号括起来的标氢方式来表示。此种氢又称添加氢。,4. 凡因导入作为名称结尾的主要官能团产生的“额外”氢，用上述标氢方式表示，而因导入不能作为名称结尾的取代基产生的“额外”氢则按加氢处理（或称加成氢用“氢”表示）。,环庚三烯正离子：鎓离子,1H-氮杂,2H-氮杂,3H-氮杂,4H-氮杂,环庚三烯：,二、苯二氮类,（一）结构,五十年代后期发展起来的具有中枢作用的
10、药物（1）生理活性最强（2）研究最广（3）镇静、安宁、肌肉松弛、抗惊厥,1H-1，4-二氮杂,2H-1，4-二氮杂,氯氮 Chlorodiazepine （异）利眠宁Librium1962年应用于临床,稳定情绪 减轻焦虑 缓解紧张 改善睡眠,成瘾性 依赖性 戒断症状 怀孕早期服用，胎儿畸形,作用特点,缺点,经研究：氮氧化物和脒的结构不是活性的必要部分,脲,硫脲,胍,脒,地西泮Diazepam （异）安定，苯甲二氮Valium,苯二氮类代表药,附：,奥沙西泮 Oxazepam (异)去甲羟安定，舒宁,替马西泮 Temazepam(异)羟安定,代谢物中发现,劳拉西泮 Lorazepam (异)去甲
11、氯羟安定,在研究1，4-苯并二氮环上（1 ，2，3，4，5， 6，7）的取代基与生理活性的关系时发现：,氟西泮 Flurazepam,硝西泮 Nitrazepam,氟硝西泮 Flumitrazepam,1，-位并入三唑环，增强这类药物对受体亲和力和代谢的稳定性。 因此增强了药物的生理活性。,艾司唑仑 Estazolam,阿普唑仑 Alprazolam,三唑仑 Trizolam,A环（七员亚胺内酰胺环）为必需。 2. 7-位，吸电子基，活性 ；6，8，9位，吸电子基，活性 。 3. 5-位，苯基，专属；以其他基团取代，活性 。 4. 2-位 ，l ，r ，I，活性 ；其他，活性 。,1. 去N-
12、甲基 2. C3-位羟基化 苯核酚羟基化 4. 1，2-开环（不可逆）；1，4-开环（可逆） 5. 氮氧化物还原,（二）构效关系,（三）体内代谢,安眠酮(甲喹酮),三、其他类,甲丙氨酯,水合氯醛,唑吡坦,第四章 镇静催眠药、抗癫 痫药和抗精神失常药,一、癫痫是由于脑部神经元兴奋过高，产生异常的高频放电而出现的大脑功能失调综合症,特点：突发性 暂时性 反复性,症状：大发作 小发作 精神运动发作 局限性发作 癫痫持续状态,二、对癫痫的药物治疗1.通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电。2.通过提高脑组织的兴奋阈来减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。,第二节 抗癫痫药,三、抗癫痫药的发展,苯巴比妥
13、,朴米酮,苯妥英,三甲双酮,苯虎胺,（一）环内酰脲及其类似物,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮 5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedone,1. 物理性质,2. 化学性质,苯妥英钠 Phenytoin Sodium (异)大伦丁钠 Dilantin Sodium,硝西泮Nitrazepam,地西泮Diazepam,氯硝西泮Clonazepam,（二）苯二氮类,5H 二苯并b，f氮杂-5-甲酰胺 5H-Dibenzb，fazepine-5-carboxamide,临床用于癫痫大发作和综合性局限性发作,（三）其它类,卡马西平 Carbamazepine,广谱的抗癫痫药,
14、活性部分,载体部分,丙戊酸钠 Sodium Valproat,普罗加比 Progabide,第四章 镇静催眠药、抗癫 痫药和抗精神失常药,第三节 抗精神失常药,抗精神失常药,抗精神病药,抗忧郁药,抗躁狂症药,抗焦虑药,1.结构,异丙嗪 Promethazine,一、抗精神病药,（一）吩噻嗪类,吩噻嗪,氯丙嗪 Chloropromazine,乙酰丙嗪 Acetylpromazine,三氟丙嗪 Triflupromazine,奋乃静Perphenazine,氟奋乃静Fluphenazine,三氟拉嗪 Trifluoperazine,氯普噻吨 Chlorprothixene,（二）噻吨类,（三）二苯
15、氮类,丙咪嗪Imipramine,氯丙帕明Chlomipramine,（四）二苯环庚烯类,阿米替林Amitriptyline,氯氮平 Clozapine,（五）其它类,氟哌啶醇 Haloperidol,舒必利 Sulpiride,.2-位取代是唯一能增强活性的位置，吸电子基 ：活性 ；供电子基：活性 。,.S可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具抗精神病活性。,.N可用-C-替代仍保持药效。,.三碳链是适合的。,.立体构型影响活性,2. 构效关系,二、抗抑郁症药,1. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂,阿米替林、多塞平、阿莫沙平、马普替林。,2. 5-羟色胺重摄取抑制剂,氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰。,3. 单胺氧化酶抑制剂,吗氯贝胺、托洛沙酮,三环类抗抑郁药,丙咪嗪Imipramine,氯丙帕明Chlomipramine,曲米帕明Trimipramine,地昔帕明Desipramine,普罗替林 Protriptyline,阿米替林Amitriptyline,多塞平Doxepin,度硫平Dosulepin,5-羟色胺重摄取抑制剂,氟西汀 Fluoxetine,氟伏沙明 Fluvoxanine,氯伏沙明 Clovoxamine,舍曲林 Sertraline,
