恶性肿瘤的药物治疗评价

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1、1,第二十章 恶性肿瘤药物治疗,THE MEDICAL THERAPY OF TUMOUR,2,肿瘤学的现状和发展趋势 一、流行病学状况：2004年世界范围内资料：肺癌为男性最高发肿瘤，始终居第一位；胃癌、结直肠癌、前列腺癌分列男性发病的第二、三、四位；女性发病的前四位肿瘤分别是乳腺癌、子宫颈癌、结直肠癌、胃癌。,3,据19901992年资料，我国以消化道肿瘤死亡为著：男性肿瘤死亡的前四位是胃癌、肝癌、肺癌、食管癌，女性肿瘤死亡的前四位是胃癌、食管癌、肝癌、肺癌，与发达国家的肿瘤谱显然不同。从19731992的20年间，肿瘤死亡上升了12（调整率），占死因的17.9，居死因第二位。在我国的大、

2、中城市，近年来可见肺癌、乳腺癌发病的上升。,4,在西方发达国家，肿瘤的临床治愈率达50以上；我国的国家级肿瘤专科医院的肿瘤临床治愈率也达50以上，但全国的平均水平仅为10，其主要原因是肿瘤的早期诊断和规范化治疗远远不够。,5,我国的肿瘤研究我国从70年代开始就以肿瘤高发现场作为肿瘤流行病学研究基地。如江苏省启东县肿瘤研发基地、河南林县、河北磁县的食管癌研究基地，获得了大量的宝贵经验及可靠的科学数据，为阐明肿瘤的发生、发展提供了可靠的理论依据。,6,恶性肿瘤 Malignant tumor,恶性肿瘤：机体正常细胞在各种因素长期作用下所产生的增生和异常分化 的新生物 增殖失控 浸润性生长 转移：直

3、接蔓延、淋巴或血性转移、种植转移,7,内在因素和外在因素综合作用的结果。 （一）内在因素 原癌基因和抑癌基因的异常及免疫系统功能异常 1、遗传因素：结肠息肉病综合征、乳腺癌、胃癌 2、内分泌因素：雌激素乳腺癌、子宫内膜癌;雄激素 前列腺癌 3、免疫因素：艾滋病、长期使用免疫抑制剂,肿瘤的发病机制,8,（二）外在因素 1、化学因素 烷化剂：作用类似X射线，如有机农药、硫芥等，可致肺癌和造血系统肿瘤 多环芳香烃类：苯并芘 皮肤癌 氨基偶氮类：为染料，致膀胱癌、肝癌 亚硝胺类：食管癌、肝癌、胃癌 真菌毒素和植物毒素：黄曲霉素 肝癌 其它：苯肝癌,9,2、物理因素 电离辐射：X线皮肤癌、白血病放射性粉

4、尘甲状腺肿瘤 紫外线：皮肤癌 其它;烧伤深疤痕、皮肤慢性溃疡皮肤癌；石棉纤维肺癌 3、生物因素：EB病毒鼻咽癌、淋巴瘤；单纯疱疹病毒宫颈癌；乙型、丙型肝炎病毒肝癌 4、其它：埃及血吸虫膀胱癌；华枝睾吸虫肝癌；日本血吸虫大肠癌,10,Cancer chemotherapy,治疗措施： Surgical excision;radiotherapy;Chemotherapy; Immunotherapy;Biological response modifiers (interferon, IL-2),肿瘤细胞诱导分化剂 肿瘤细胞凋亡诱导剂 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制剂 肿瘤耐药性逆转剂,新

5、策略,11,肿瘤化疗的传统是杀伤肿瘤细胞诱导分化是指恶性肿瘤在体内外分化诱导剂的作用下，重新分化向正常方向逆转的现象特点是不杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常的细胞具有诱导分化作用的化合物或生物活性物质有：甲基甲酰胺、维生素D3、三氧化二砷,诱导分化剂,返回,12,砷剂与巯基结合后，导致线粒体通透性转运孔道 (MPT)开放，线粒体跨膜电位下降或消失，呼吸链脱偶联、诱导凋亡非常重要的蛋白酶活化物释放 (Cyto-C和凋亡诱导因子AIF) Cyto-C和 AIF均可激活caspase，caspase可诱导细胞凋亡返回,凋亡诱导剂,13,新生血管为肿瘤组织提供养分，通过干扰血管生成因

6、子的合成和释放、拮抗血管生成因子的作用，可抑制血管内皮细胞的分裂增殖 血管生成抑制剂 1994年发现反应停的致畸作用与抑制胎儿发育过程中的血管生成有关血管抑素(Angiostatin),返回,14,临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性目前正在研究中的肿瘤多药耐药性逆转药包括：钙拮抗药(维拉帕米及其衍生物)、钙调蛋白拮抗药(包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物)、环孢素类及抗雌激素类化合物等,肿瘤耐药逆转剂,返回,15,免疫治疗,概念：指使用免疫或生物调节系统的细胞或细胞产物，通过改变病人的免疫反应而治疗癌症。（1）生物缓解调节剂：主要有ok432、左旋咪唑、胸腺肽、香菇多糖等，皮下或肌内

7、注射可刺激T淋巴细胞、NK、巨噬细胞增多，提高人体的抗肿瘤能力。 （2）细胞因子：细胞因子主要由淋巴细胞、单核细胞及其他细胞所产生，主要有干扰素、白细胞介素-2、集落刺激因子。 （3）过继免疫：将具有杀伤活性的效应细胞或细胞因子转输给肿瘤患者，提高机体抗肿瘤能力 （4）基因治疗： 返回,16,化疗的概念,应用化学药物杀灭肿瘤细胞或限制肿瘤细胞生长的方法,17,肿瘤细胞：两种细胞,增殖细胞群； 生长比率（growth fraction，GF） ：按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤F值大。 非增殖细胞群：处于G0期的细胞复发；,18,抗

8、恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响,根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类： 周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 周期特异性药物（cell cycle specific drugs）,19,周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物。 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞。 剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量

9、的增加而成倍增加。 该类药物常采用大剂量间歇疗法。,20,周期特异性药物（cell cycle specific drugs）,仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。 剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。 该类药物常采用小剂量持续给药疗法。,21,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components

10、for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,S,G2,M,G1,G0,22,Anticancer drugs （I）,影响核酸生物合成的药物：S期 影响嘧啶核苷酸合成的药物：5-FU； 影响嘌呤核苷酸合成的药物：6-MP； 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤(MTX)； DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷； 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；,23,叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氢叶酸还原酶,MTX,返回,5-FU,24,DNA的合成与部分药

11、物的作用,胞苷酸CMP,肌苷酸IMP,腺苷酸AMP,鸟苷酸GMP,脱氧尿苷酸dUMP,脱氧胸苷酸dTMP,脱氧胞苷酸dCMP,脱氧腺苷酸dAMP,脱氧鸟苷酸dGMP,5-FU,羟基脲,6-MP,DNA,多聚酶,阿糖胞苷,核苷酸还原酶,胸苷酸合成酶,返回,25,Anticancer drugs（II）,直接破坏DNA并阻止DNA合成的药物 烷化剂：氮芥；环磷酰胺(CTX)；噻替哌(TSPA)；白消安； 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； 顺铂 喜树碱类,26,Anticancer drugs（III）,干扰转录，阻止RNA合成 抗生素类： 放线菌素D； 蒽环类：柔红霉素；阿霉素（多柔比星，ADM）,

12、27,Anticancer drugs（IV）,影响蛋白合成的药物 阻止微管蛋白装配，从而阻止有丝分裂：长春碱和长春新碱；依托泊苷(VP-16) 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱； 干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；,28,Anticancer drugs（V）,影响激素平衡的药物： 糖皮质激素； 雄激素； 雌激素,29,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNA tRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸转化,MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成,Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能,门冬酰胺酶： 门

13、冬酰胺脱氨基； 抑制蛋白质合成,5-FU： 抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂： 与DNA交叉联结,长春碱： 抑制微管的功能,放线菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成,依托泊苷： 抑制DNA拓朴酶II； 阿霉素:抑制RNA合成,返回,返回2,30,化疗的方式,全身性化疗 辅助性化疗 新辅助化疗 特殊途径化疗,31,辅助化疗(adjuvant chemotherapy)在有效的局部治疗后，为防止复发或转移而进行的化疗 新辅助化疗(neo-adjuvant chemotherapy)对局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用的化疗 特殊途径化疗胸

14、腔内、心包腔内化疗；动脉插管化疗等,32,抗肿瘤药物临床应用 一 、 联合化疗 （一）从细胞增殖动力学考虑 招募作用(recruitment)即设计细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物的序贯应用方法，驱动更多的G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。,33,具体策略： 对增长缓慢（GF不高）的实体瘤，先用周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱使G0期瘤细胞进入增殖周期；继而用周期特异性药物杀灭 对增长快（GF较高）的肿瘤，先用周期特异性药物，使大量处于增殖周期的细胞被杀灭，然后再用周期非特异性药物杀伤其他时相细胞，待G0期细胞进入细胞周期时，再重复上述疗法。,3

15、4,2.同步化(synchronization)作用先用周期特异性药物将瘤细胞阻滞在某一期，待药物作用消失后，瘤细胞同步进入下一期，再给予作用于下一时相的药物 （二）联合应用作用于不同生化环节的药物使用两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点 （三）减少毒性重叠，降低药物毒性。泼尼松、常春新碱、博来霉素骨髓抑制较少。甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性,35,（四）根据药物抗肿瘤谱选择药物胃肠道肿瘤：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲 磷癌：博来霉素、甲氨蝶呤肉瘤：环磷酰胺、顺氯氨铂、阿霉素骨肉瘤：阿霉素、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸钙脑肿瘤：甲环亚硝脲、羟基脲,36,（五）从药代动力学考虑VCR可减少MTX细胞外流，使MTX细胞内浓度增加钙通道阻滞剂使P-糖蛋白表达 （六）从给药方法考虑大剂量间歇疗法,37,二、给药方案,1、大剂量间歇疗法 2、短期连续给药 3、序贯给药,38,抗肿瘤药物的耐药性,有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药具有天然耐药性(natural resistance)，处于非增殖的G0期肿瘤细胞对多数抗肿瘤药不敏感多药耐药性(multidrug resistance，MDR) 是一种获得性耐药(acquired resistance)MDR：肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性,39,耐药性机制,