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1、硝酸酯在心血管疾病中 规范化应用的专家共识,硝酸酯类药物临床应用亟待规范,在众多心血管新药不断涌现的今天，硝酸酯类药物治疗冠心病心绞痛疗效可靠，仍然是心血管治疗中使用最为广泛的药物。然而，作为百年老药，国内在临床使用硝酸酯类药物时仍然存在着不合理或不规范现在。因此，针对硝酸酯类药物规范应用制定一个中国专家共识很有必要。胡大一,硝酸酯类药物应用存在的问题,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774,适应证掌握不严格 用药方法不正确 剂型选择不合理 对耐药性重视程度不够,主办单位和发起专家,共识制定流程,为规范硝酸酯的临床应用，2010年3月2
2、日在北京召开了硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识第一次讨论会,会议现场,专家讨论,经过广泛的意见征集和三个月的整理修改，2010年6月16日在北京召开了硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识定稿会,讨论会现场,霍勇教授主持,硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识2010年9月24日发表于中华心血管病杂志2010;38(9):770-774.,参与编写硝酸酯在心血管疾病中应用的 专家共识核心专家 (按姓氏拼音顺序),安丰双 顾复生 胡大一 霍 勇 蒋立新 柯元南 马依彤 戚文航 万 征 吴学思 吴宗贵 徐 标 严晓伟 周玉杰 朱文玲,硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识内容,硝酸酯的药理学特性 硝酸酯在心
3、血管疾病中的应用建议 硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法 硝酸酯的不良反应 硝酸酯的禁忌证,硝酸酯类药物的历史,硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸 环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动
4、脉扩张 BP ,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,基线,Nitrate dose,硝酸酯发挥抗缺血作用的机制,舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2 ） 促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2） 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用,抗动脉粥样硬化作用,Niemeyer M.G et al: 120 years o
5、f Nitrate Therapy,2000,90,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油 （nitroglycerin, NTG）硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate, ISDN） 消心痛、异舒吉单硝酸异山梨酯 （isosorbide mononitrate, ISMN） 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,ISDN和5-ISMN的药代动力学区别,ISDN 5-ISMN生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h活
6、性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无血浆水平 低 高剂 型 IV, SL, oral, SR, oral, SRointment, spray# 美国只有口服及舌下含服剂型,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,5-ISMN不适合静脉用药,无肝脏首过效应，生物利用度接近100% 口服起效明显快于注射给药,起效、达峰和达稳态时间明显延迟于同等剂量的口服制剂 弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应,5-ISMN用于口服,5-ISMN用于静脉,5-I
7、SMN静脉剂型缺乏合理性,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774,硝酸酯在心血管疾病中的应用建议,冠状动脉性心脏病 急性冠状动脉综合征 慢性稳定性心绞痛 无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI） 在冠脉介入手术中的应用 心力衰竭 急性心力衰竭 慢性心力衰竭 高血压危象和围手术期高血压,ACS 的分类 (AHA/ACC/ESC),Acute Coronary Syndrom,No ST Elevation,ST Elevation,Unstable Angina,NSTEMI,Myocardial
8、Infarction,NQMI,QwMI,ACC/AHA/ESC Guidelines,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗,立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分钟重复1次，总量不超过1.5mg 最初24-48小时内，对进行性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10 g/min (非吸附性输液器)；25 g/min (聚乙烯输液器) 递增剂量：5-10 g/min (每3-5min递增一次） 剂量上限：200 g/min (微动脉扩张，“冠脉窃血”现象）,剂量调整的参考：缺血症状和体征的改善及血压效应,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志，201
9、0；38（9）：770-774,急性期硝酸酯药物应用注意事项,若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应 既往血压正常患者，SBP降至70岁老人和妇女死亡率降低,不支持GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计学意义但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间5周,77000例,Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other
10、 end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited, Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing
11、 ischemia. - Richard L Mueller, M.D Cardiovascular Drug Therapy,慢性稳定性心绞痛的治疗,治疗的主要目的 预防心肌梗死和猝死，改善生存 减轻症状和缺血发作，改善生活质量 急性发作时 首选硝酸甘油长期抗缺血治疗时 -受体阻滞剂 硝酸酯 钙通道阻滞剂,（中华心血管病杂志,2007,35(3):198）,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,硝酸酯平衡供氧需求，有效抗缺血,Anderson JL, et al. Circulation, 2007, 116: e148-e304.,
12、硝酸酯类在减少心肌氧需求的同时又可增加心肌供氧,-受体阻滞剂与硝酸酯类 联合抗缺血治疗,硝酸酯类的副作用： 增加交感紧张度 引起反射性心动过-受体阻滞剂的副作用： 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 心肌需氧量增加,-受体阻滞剂可以抵消,www.americanheart.org,硝酸酯类可以中和,两者相互取长补短，相得益彰,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,一天一次长效5-ISMN（依姆多）和 -受体阻滞剂合用增强临床疗效,Uusitalo Drugs. 1987;33 Suppl 4:111-7,长效5-I
13、SMN （依姆多）+ b-阻滞剂,临床验证,无症状性心肌缺血 （silent myocardial ischemia，SMI）,亦称隐匿性心肌缺血（Silent Myocardial Ischemia,SMI），是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状 80-100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血 频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）是急性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、再梗和再次血管重建术的危险增加3-5倍 隐匿性心肌缺血事件尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时更常见,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 中华心血管病杂志20
14、10；38（9）：770-774,SMI发生次数与心血管不良预后显著相关,动态心电图（AECG）48h 内心肌缺血发作的次数与1 年内心血管病事件的发生呈线性相关,a 与6 次/48h相比，P0.001 *包括死亡、心肌梗死、血运重建、由缺血事件引起的住院治疗 #包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛和血运重建,Stone PH. Cardiology rounds. 1998, 2(7):1-8.,对SMI的治疗建议,在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗 即使患者已实施了经皮冠状动脉成形术（PCI）等，只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用-受体阻滞剂、硝酸酯/钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗 硝酸酯与改善生活方式，积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、-受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可显著改善冠心病患者的生活质量和预后,
