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1、计算系统生物学网络模型、方法及在药物设计中的应用,纲要,计算系统生物学的发展史计算系统生物学的重要意义计算系统生物学网络模型和方法简介计算系统生物学在靶标发现和药物设计中的应用计算系统生物学发展趋势及面临的挑战,计算系统生物学的发展史,系统生物学 20世纪末，在 基因组学 蛋白组学 代谢组学 数学建模 计算机模拟基础上发展起来的研究生物系统组成成分的构成与相互关系的结构、动态与发生，以系统论和实验、计算方法整合研究为特征的生物学。,一门整合的学科,计算系统生物学概念,计算系统生物学 系统生物学的核心部分计算系统生物学与计算生物学及生物信息学等紧密结合，且更加关注建模方法、分析工具和软件系统等在
2、系统生物学中的应用，其目的在于开发和运用更有效的数据整合方法和软件工具，使得生物学从实验水平上的描述性学科转为理论水平上的可预测性学科。,计算系统生物学的重要意义,药物研发的历史变迁,基于单靶标的药物设计更高的通量 更低的成本,新药研发速度 步履缓慢,计算系统生物学的重要意义,冗余性（Redundancy）多态性（Diversity）稳健性（Robustness）顺应性（Resilience）,单靶标疾病只占一小部分单一靶标的药物设计缺少对系统层面的认识,计算系统生物学是链接微观与宏观的桥梁，为多靶标和基于网络的药物设计提供了思路。,计算系统生物学网络模型和方法简介,文献 数据库,网络拓扑结构
3、,网络数学模型,设计新的实验,数据挖掘,数学建模,模型验证,合理分析,生物系统建模过程示意图,网络模型：基因调控网络,基因调控网络(genetic regulatory networks, GRNs)是DNA、转录因子、RNA、蛋白质及相关小分子相互作用的复杂系统，并与代谢网络及信号转导网络等相关。,GRNs是连续的多层次动力系统的模型，具有一下特征网络结构复杂网络结构变化相互作用类型多变节点类型多样节点状态变化有向循环结构,简单基因网络结构示意图,网络模型：信号转导网络,细胞信号转导网络（cellular signaling networks）是指细胞表面受体接受外界信号刺激后，通过一系列级
4、联反应将胞外信号转化为胞内信号，最终诱导基因表达等细胞应答反应的过程。,节点可以是蛋白酶、代谢物小分子、脂类分子、第二信使、多肽、受体等节点将相互作用有方向性，作用可以是激活或抑制，方式可以是直接的或间接的，在间接的作用方式中可以加入Pseudo节点。,网络模型：蛋白质蛋白质相互作用网络,通过蛋白质相互作用(protein-protein interactions,PPIs)的网络分析揭示细胞活动的功能是生命科学的重要研究内容。,节点：蛋白质存在巨大的冗余性最为复杂噪音大无向网络，节点和边表示蛋白质及其相互作用关。,网络模型：代谢调控网络,代谢调控网络（metabolic networks）是
5、由生物体内的各种代谢物、辅因子或酶参与的复杂的生化反应网络。,代谢调控网络同时也是计算系统生物学中研究最多、应用最为成熟的网络模型。近些年发展的高通量代谢组学方法，为建立大规模的代谢调控网络模型提供了技术基础。节点酶小分子反应方向可以是单向的，也可以是双向的。,系统生物学模建方法,计算系统生物学的核心内容就是通过数学模型去模拟生物体复杂的生物学过程，并在合理的模型基础上对某些扰动下的生物学反应做出预测。一种理想的形式化建模方法，应该满足以下标准：整合性，即建模方法应尽可能描述系统内的所有进程；直观性，系统生物学是一个多学科交叉领域，为了易于学科间的交流，计算模型应以直观的形式描述系统的行为；可
6、扩展性，随着实验和计算水平的进步，人们对于生物系统行为的认识不断加深，生物模型也需要不断的修饰或与其他模型整合，建模方法须满足这一要求。,非定量模型布尔模型（Boolean Model）贝叶斯模型 （Bayesian Model)定量模型其他,确定性模型（Deterministic Model）分子数较多，浓度可以用线性函数表示简单溶液模型：常微分方程（ODEs）房室模型： 常微分方程（ODEs）反应-扩散模型：偏微分方程（PDEs） 随机模型（Stochastic Model）分子数少，过程非连续 蒙特卡洛方法等,布尔模型基本概念,布尔模型（Boolean Model) 是一种离散动态网络模
7、型（discrete dynamics models)状态 开（On） 关（Off）逻辑运算符 与 （AND） 或 ( OR) 非 （NOT）每个节点的状态更新方法 同步更新（Synchronous） 非同步更新（Asynchronous）deterministic methodstochastic method,有向图： G = (V, E),布尔函数,布尔模型模建与分析方法,1.通过文献查阅和数据库搜索构建网络拓扑 2.建立节点之间的逻辑关系（布尔函数） 3.进行模型缩减（Network reduction ） 4.验证，改进模型 5.定性的数值分析：寻找关键节点 寻找系统稳定状态（att
8、ractors） 模拟扰动分析 核心调控元件查找 临界状态分析,布尔模型方法应用,布尔模型作为定性模型，适合用粗粒的网络构建。可用于基因调控网络，信号转到网络，以及各种网络间的整合优势： 不需要动力学参数，确定好网络的拓扑结构后就可直接进行分析 能定性的反应出网络中的关键节点缺点： 没有考虑动态过程，不能反应底物浓度随时间的变化 没有考虑不同酶催化能力的不同,常微分方程网络模型（ODEs),数学模型Mass Action Kinetics简单速率模型,米氏方程（Michaelis-Menten equation）速率模型,常微分方程（ODEs),花生四烯酸代谢网络模型,计算模拟结果与试验数据一
9、致 说明模型的合理性,常微分方程（ODEs)模型方法应用,常微分方程（ODEs)模型作为定量模型，适用于构建细粒的网络模型。常用于代谢网络及信号转到网络的构建。优势： 能够定量反映代谢物浓度随时间的动态变化 计算数值具有直接生物意义，便于直接生物验证 方便进行节点扰动 缺点： 参数众多，难以寻找 计算复杂，不适宜分析大规模网络,系统生物学模建的其他方法,Petri Net细胞自动化模型（Cellular automata)基于代理的模型 (Agent-based model)混合模型(Mixed model),计算系统生物学在药物设计中的应用,系统生物学方法为我们提供了这样一种工具 连接分子水
10、平与整体水平的桥梁,将药物发现回归到整体，系统的水平基于信号通路的药物发现 基于网络的药物发现 多靶标药物发现 ,用于靶标的发现和药物毒副作用的预测,计算系统生物学发展趋势及面临的挑战,通过运用系统生物学的方法，可以考虑药物靶标在体内所处的环境（Context）考虑小分子对个别，或者整个网络的作用可以更加准确的预测小分子的生理活性，从而提高小分子的成药性，减少小分子的潜在毒性，缩短药物研发周期，减少研发成本。在不同的模拟体系中，采用计算方法混合联用可以对不同时间和空间的混合尺度进行模拟，但模拟的准确性是一大障碍。虽然计算系统生物学方法还处于起步阶段，相应的理论及方法模型还需逐步完善，且应用于药物发现的实例还很少。但我们相信回归系统水平进行药物设计是未来药物研发领域的一大趋势，而计算系统生物学作为从系统水平研究生物学过程的方法必然会得到广泛的应用。,Thank You！,
