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1、“氨”心透析 守护生命,钙通道阻滞剂(CCB)的演变,硝苯地平 尼卡地平 短效 快速、血压波动大,第一代,缓释/控释硝苯地平 非洛地平缓释片 伊拉地平 尼群地平 改进工艺 / 药动学 / 新合成药物 增强持久性 / 改变 药效学 但因剂型受胃肠道 因素影响比较大， 降压 疗效不稳定,络活喜 从分子结构上 改变血统，成为 真正的长效制剂 良好的降压疗效 /安全性/互补性 确定了CCB 的 稳定地位,第二代,第三代,2.Zanchetti A.Lacidipine-the monograph.Chester Adis International 1997:1,1.Curt D. Furberg,
2、MD, Circulation. 1995;92:1326-1331,分子长效的优势VS剂型长效的局限性,络活喜中文说明书 2.姜凤久,等.解放军保健医学杂志.2006;8(1):46. 3. 朱福海,等. 安徽医药.2009 ;13(7):835-836. 4. 朱兰,等. 现代预防医学2008;35(10):1983-1985.,药代动力学稳定、均一； 生物利用度恒定1； 分子长效，克服了剂型限制2； 吸收和代谢不受食物及胃肠功能影响1,分子结构改造,代表药物：络活喜,缓/控释剂型,辅料易受食物、胃肠功能的影响4； 药片不可掰开、研碎、药物剂量调整受限3； 不能改变本身药物分子的吸收、代谢
3、特性； 存在不溶性骨架3,代表药物：硝苯地平缓/控释片,4,CH3OOC,CH3,H,H,Cl,COOC2H5,硝苯地平,络活喜,N,CH3OOC,CH3,H,H,COOCH3,CH3,N,CH2OCH2CH2NH3+,分子改造,以硝苯地平为模板 进行分子改造,找出更亲水、更长效生物利用度更高的新型CCB类药物,络活喜的诞生是CCB优化的结果,Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985,CH3OOC,CH3,H,H,Cl,COOC2H5,络活喜的分子侧链带正电荷,因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行,并缓慢地与钙通道受体结合与解离,络活喜,N,Norva
4、sc USPI. Adlat CC USPI. PLENDIL (felodipine) USPI.,络活喜具有独特的带正电荷的氨基侧链,络活喜药代动力学优于硝苯地平、非洛地平,Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,苯磺酸氨氯地平消旋体结构“左右”逢源,苯磺酸氨氯地平：左旋+右旋的消旋体,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,氨氯地平消旋体作用示意图,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻断L-型Ca2+通道,促进内源NO释放,降压,保护血管内皮功能,1、Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular
5、 Pharmacology. 2002; 39: 208-214 2、Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3,络活喜,苯磺酸左旋氨氯地平,苯磺酸右旋氨氯地平,络活喜消旋体有效降压同时保护内皮功能,络活喜: 钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用,独特的理化特性使氨氯地平具有高度亲细胞膜结合能力,而且具有抗氧化作用: 干扰低密度脂蛋白聚集、逆转胆固醇对于膜结构和功能的损伤、抑制泡沫细胞形成 调节内皮细胞NO生成与释放,保护、恢复内皮功能 右旋氨氯地平能够激活内皮NO合成酶,促进NO生成与释放 右旋氨氯地平通过其抗氧化特性延长NO半衰期,促进N
6、O功能 抑制血管平滑肌细胞增生、迁移， 减少基质形成、减轻动脉粥样硬化,Wang R & Jiang W Chinese J Clin Rehab 2006,因为领先，所以卓越,络活喜 ：高质量降压，更多心脑获益,领先分子长效 卓越平稳降压、安全保障,领先分子构象 卓越血管保护,领先作用通道 卓越心脑肾保护,络活喜分子带 正电荷的氨基侧链,络活喜 左右旋结构,络活喜 L/N双通道阻滞,半衰期长达 35-50h,平稳持久控制24h血压 改善血压变异性,有效降压 保护内皮功能,不兴奋交感神经 不增加心率,最新中国高血压防治指南2010:推荐起始平缓达标,2007ACC/AHA 冠心病降压治疗建议：
7、降压应和缓,冠心病患者，应和缓降低血压，舒张压降至60mmHg以下时应谨慎2,中外指南均推荐和缓降压方式,应及时降压血压降低到目标血压水平，但并非越快越好。 大多数高血压患者，应根据病情在数周至数月内将血压 逐渐降低至目标水平1,1.中国高血压指南防治修订委员会. 中华心血管病杂志,2011;39(7):579-616. 2. Rosendorff C, et al. Circulation. 2007 May 29;115(21):2761-88.,兴奋,降压过快会可以带来危害,姚泰主编，生理学，人民卫生出版社，2001,心率增加,抑制,降压过快,舒张期缩短,冠脉灌注减少,动脉压力感受器,心
8、血管中枢,心迷走神经,心交感神经,心肌缺血,心脑血管疾病是中国透析患者首位死亡原因,心脑血管疾病,癌症,终止透析,其他,51%,30%,16%,3%,1999年全国透析患者死亡的主要原因(n=2529),全国透析移植登记报告显示，51%的透析患者死于心脑血管疾病1,2013年我国血液透析点患病率为235.9/百万，透析患者总数约为10万人2-3,1.中华肾脏病杂志20013年4月第17卷第2期 2. Zuo L,et al. Ethn Dis. 2006 Spring;16(2 Suppl 2):S2-31-4 3.中国血液净化杂志 2013 2(9),高血压显著增加透析患者心血管事件发生风险
9、,血压升高透析患者的心血管事件风险显著增加,平均动脉压增加10 mm Hg 心血管风险变化(%),44%,0,10,20,30,40,50,39%,48%,新发心衰,左室肥厚,新发缺血性 心脏病,K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.,P=0.02,P=0.05,P=0.007,降压治疗显著降低透析患者 全因死亡及心血管事件、心血管死亡风险,Hiddo J Lambers Heerspin
10、ka, et al. Lancet. 2009 March 21; 373(9668): 10091015.,29%,心血管死亡,29%,20%,心血管事件,全因死亡,风险降低(%),30,20,0,10,血压每降低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡风险显著降低29%、20%和29%,P=0009,P=0014,P=0044,透析患者降压目标值,透析患者降压目标： 135/85mmHg 合并糖尿病的透析患者 降压目标: 130/80mmHg,K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease
11、 in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.,CCB 降低收缩压优于利尿剂、-阻滞剂和ACEI,Morgan TO, et al. Am J Hypertens. 2001 Mar;14(3):241-7.,P0.005,NS,ACEI,CCB,利尿剂,收缩压降低幅度(mmHg),-阻滞剂,5,15,10,0,15mmHg,13mmHg,8mmHg,5mmHg,NS,CCB显著降低透析患者心血管死亡风险,心血管死亡包括因心肌梗死、粥样硬化性心脏病、心肌病、脑血管意外、心律失常及无明显诱因的心跳骤停所致的死亡,CCB可
12、使透析患者全因死亡风险降低21%，心血管死亡风险降低26%,30,21%,26%,全因死亡,心血管死亡,死亡风险(%),20,0,10,P=0.001,P=0.004,Kestenbaum B, et al. Kidney Int. 2002 Jun;61(6):2157-64.,CCB中，络活喜降低心脑血管事件证据充分,表格,络 活 喜,络活喜在透析高血压患者中进行的研究,artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612,研究作者为Matin Tepel等，简称该研究为Teple研究,该研究为前瞻性、随机、双盲、安
13、慰剂对照研究，共251例行透析治疗的高血压患者随机给予络活喜10mg/天或安慰剂进行治疗，随访30个月,Tepel 研究：患者基线特征,artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612,Tepel 研究：络活喜显著降低透析患者收缩压,* P0.01vs.基线,络活喜组透析患者收缩压显著降低达10 mmHg,artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612,络活喜,安慰剂,收缩压降低(mmHg),1mm Hg,2,4,6,8,10,10mm
14、Hg,*,0,artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612,随机分组后时间(月),全因死亡和心血管事件的复合终点(%),50,40,30,20,10,6,12,18,24,30,安慰剂 (N=128),络活喜(N=123),47%,0,HR 0.53(95%CI 0.31-0.93) P=0.03,Tepel研究：络活喜显著减少透析患者 全因死亡和心血管事件风险,次要终点包括全因死亡以及心梗、需冠脉血管成形术或或冠脉搭桥术、缺血性卒中、周围血管疾病需截肢或血管成形术等心血管事件的复合终点。,络活喜显著降低透析患者
15、全因死亡和心血管事件风险达47%,络活喜降低透析患者心血管风险源自高质量降压,络活喜： 显著降低伴高血压透析患者的血压 显著降低透析患者心血管事件及死亡风险,降低心血管事件源自高质量降压,透析对降压药物的清除作用不可忽视,透析患者降压治疗同时应考虑透析对降压药物的清除作用,K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.,络活喜：不被透析清除，透析液中药物浓度极低,透析后，透析液中络活喜药物浓度仅为
16、同期血样中的2.33%,G. Kungys, et al. Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295.,络活喜不被透析清除，降压疗效不受透析影响,12,“络活喜不被透析清除，透析的肾衰患者无需调整剂量。” “透析前后，患者的血压和心率无持续性变化”,G. Kungys, et al. Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295. 络活喜中国说明书。,Masayoshi Kojima,et al. Nephron Clin Pract 2004;97:c49c53,硝苯地平控释片：疗效受透析影响明显,硝苯地平可被透析清除60%，透析后患者血压显著升高,
