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1、后抗生素时代的抗菌治疗 优化抗生素治疗策略,Optimal antibiotic therapy strategies,1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入 抗生素时代,1944年发现金葡菌对青霉素耐药，怀疑在青霉素前时代就存在，但未证明 抗生素（包括抗菌药物磺胺类）上市以来的耐药： 1920- 60 G + 葡萄球菌耐药 1960- 70 G- 铜绿假单胞菌耐药 1970末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌）PRSP 耐青霉素肺炎链球菌ESBLsAMPC
2、金属酶 耐碳青酶烯类部分G-杆菌其他 MDR-TB,-,多重耐药G- 杆菌,-,-,信号和警示“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibiotic era）我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”,现实,“第二个新时代”尚未到来，可能尚需20-30年； 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；医院感染；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加,历史和现实的启示,抗生素耐药严重，并呈发展趋势； 感染性病并未控制，并显示新的特点； 面对感染（细菌）
3、，人们仍需要依赖抗生素； 克服耐药需要“综合治理” 就抗生素应用与防止耐药而言，目前需要的是:优化抗生素治疗,控制耐药的两大目标,预防耐药菌的发生 减少已经存在的耐药,抗生素控制（监管）两大环节,限制不合理用药 优化抗生素治疗,优化抗生素治疗策略目标,提高疗效 减少和预防耐药 节药医疗费,已经提出或正在推广的策略,Tarragona策略（“降阶梯”治疗策略） 抗生素干预策略（循环或轮换用药） 转换治疗策略：同类药物降级治疗策略不同药物序贯治疗 短程治疗（尚待研究） 减量治疗（尚待研究）,一、 Tarragona策略亦称 “猛击”原则或“降阶梯”治疗（de-escalation）策略,NP最初经
4、验治疗与病死率研究者 诊断 治疗足够组 治疗不足组 PLuna.et.al. VAP 37.5% (16) 91.2% (34) 0.01Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.04Lerma.t aL Rello.et.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.06Kollef.et.al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) 0.01Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) 0.05）; 病死率：足够组37.5%Vs不足组91.2%(P0.01),美国的研究（Kollef等）（Ches
5、t.1998）,130例内科ICU内VAP，mini-BAL阳性46.2%; 细菌阳性60例中73.3%(44/60)为抗生素治疗不足(病原体对经验性使用的抗生素显示耐药),7例未予经验性治疗。70例细菌培养阴性者经验性治疗足够（N=9）； 病死率：足够组26.7%Vs不足组60.8%。多变量回归分析显示最初抗生素治疗不足是影响病死率的最重要决定因素。,最初经验性抗菌治疗不足VAP/NP的病原体,金黄色葡萄球菌（MRSA10%-63%） 不动杆菌（50%-？） 绿脓杆菌（55%-？）,“猛击”,首先，在获得培养结果之前早期使用足够的抗菌治疗最有可能改善NP/VAP患者的预后。延迟使用足够的抗生
6、素治疗对于细菌学证实的VAP将增加其死亡危险。广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。,Kollef MH,“猛击”,其次，最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体； 最初治疗的基本原则：猛击（Hitting Hard）； 最初治疗应针对G-和G+包括MRSA，Gram涂片发现G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂片见G+菌应加用万古霉素。,Kollef MH,“猛击”,参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。选择针对G-杆菌（碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基苷类）和针对MRSA的万古霉素联
7、合作为最初经验治疗是合理的，一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素,Kollef MH,2001年在欧洲危重病会议和ICC上“猛击策略” 改为“降阶梯策略”,开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌 随后（48-72小时）根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性。,Kollef MH,实施降阶梯治疗策略的时机？ （De-Escalation Therapy）,使用降阶梯治疗策略，强调最快速地使用尽可能好的经验性治疗。David Paterson,降阶梯治疗策略的临床意义,防止病情迅速恶化 根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药，并降低费用。 Dr.Kol
8、lef MH,De-escalation策略,缩短住ICU或住院时间血路感染接受适合抗生素治疗组平均LOS 9d不适合抗生素治疗组平均LOS 11d （J intern Med 1998;244:379）机械通气（VAP）接受适合抗生素组 MV 7d LOS 9d不适合抗生素组 MV 11d LOS 13.5dP值 0.001 4 g/mL 1 g/mL 亚胺培南 500 mg q6h 45% 78% 美罗培南 1 gm q8h 46% 71%,*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究 Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.,1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线,0,2,4,6,8,1,10,100,1000,imipenem (9 例病人),
