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1、药代动力学,药代动力学研究机体药物的作用及其作用机制阐明药物的体内过程(吸收、分布、代谢和排泄)并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的量变规律（转运、速率过程、药动学参数等） 意义科学地计算临床用药剂量维持有效血药浓度 控制药效的强弱久暂减少不良反应 达到临床最佳治疗效果,药物体内过程示意图,药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收（Absorption）,药物进入体循环血液后，随着血液循环到达各个部位和组织过程称为 药物的分布（Distribution）,药物的原形或其代谢物通过排泄器官或分泌器官自体排出体外的转运过程称为药物的排泄（Excretion）,在酶的作用下将药物（通常是非极
2、性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外 （Metabolism）,+,消除,药物的体内过程,药物的体内过程 吸收 分布 排泄 代谢 药物的转运 药物的转化,药物的转运（transport）是指药物在体内通过各种 生物膜的运动过程 亦称药物的跨膜转运,在酶的作用下，药物发生了化学结构的改变，再通过人体的正常系统排出体外 （Metabolism)）,第一节 药物分子的跨膜转运,药物的体内过程的基本屏障都是细胞膜主要内容 药物通过细胞膜的方式 影响药物通过细胞膜的因素,一、药物通过细胞膜的方式：,主动转运载体转运,简单扩散 跨膜扩散,滤过 水溶性扩散,被动转运,药物的转运(跨膜),被动
3、转运（多） 顺浓度差（电化学差），不耗能，无载体 简单扩散(脂溶性扩散,分子量小,极性小,脂溶性大) 膜孔扩散(水溶性扩散,通过水信通道,滤过扩散) 易化扩散(顺浓度差,不耗能，需载体) 主动转运（少） 逆浓度差（电化学差），耗能，需载体,载体对药物有特异选择性存在载体饱和现象 竞争抑制现象,丙磺舒与青霉素合用时,丙磺舒抑制青霉素的主动分泌,使后者血药浓度排泄作用时间延长,药效,载体转运,滤 过,药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道由细胞膜的一侧到另一侧 体内大多数细胞，如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜的水性信道很小（直径为48 A）只允许水溶性、100150道尔顿的药物通
4、过，如Li+、甲醇、尿素等 大多数毛细血管上皮间隙直径40A，可使2000030000 道尔顿的药物通过所以大多数药物可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过 大多数无机离子虽小得足以通过水信通道，但跨膜过程是由跨膜电位差（Cl-）或主动转运机制控制（Na+、K+）,但脑内除脑垂体、松果体、正中隆起、极后区、脉络丛外大部分毛细血管壁无孔隙，药物不能以滤过方式通过毛细血管进入脑组织,简单扩散（大多数药物按此方式转运）,概念：非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于脂质层 顺浓度差通过细胞膜 呈梯度转运 高低、不耗能、不需载体浓度相等时，扩散停止 无饱和性、无竞争抑制 其他影响通过速度的因素 药物的水溶性、
5、药物的脂溶性、药物的离解（下页）,药物具有 亲水性才能在体液中转运,药物具有 亲脂性才能透过 细胞膜,弱酸性药物,弱碱性药物,HA=H+A-,Ka,=,H+A-,HA,pKa,=,pH,-log,A-,HA,10pH-pKa,=,A-,HA,pH=pKa,HA=A-,BH+=H+B,Ka,=,H+B,BH+,pKa,=,pH,-log,B,BH+,10pKa-pH,=,BH+,B,pH=pKa,BH+=B,离子型,非离子型,未离解百分率与pKa成正比,绝大多数药物呈弱酸性或弱碱性在体液内不同程度地离解 离子障：分子状态的药物疏水而亲脂，易透过细胞膜离子状态的药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层
6、这种现象称为离子障 问题：试解释碱化尿液可加速巴比妥类药物的排泄,载体转运(特殊的跨膜蛋白),逆浓度差（电化学差），耗能，需载体 主动转运有的药物通过神经元细胞、脉络丛肾小球细胞和肝细胞是主动转运 易化扩散（不耗能、顺浓度差、需载体）可加速药物的转运速率如VB12经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞、甲氨碟呤进入白细胞,主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道的药物转运中控制体内一些内源性生理物质（糖、氨基酸、神经递质、金属离子和药物）进出,P-糖蛋白,直接来源于ATP水解间接来源于Na+的电化学差,二、影响药物通透细胞膜的因素,膜面积 药物分子的通透系数（分子的脂溶度） 膜两侧的浓度差 药物的血流
7、量 细胞膜的厚度P7,膜表面积与速度成 正比（肺、小肠）,血流量的改变可影响膜两侧的浓度差，药物被血流带走的速度决定了膜一侧的药物浓度，使膜两侧的产生浓度差，增高跨膜速率 （扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢，原因就是改变了用药部位的血流量）,第二节 药物的体内过程,吸收 分布 代谢 排泄,吸收,药物的吸收是指药物自给药部位进入血液循环的过程静脉注射(iv)和静脉滴注100%吸收 常用的给药途径与吸收吸入 肌内注射 皮下注射 舌下及直肠 (较完全)口服(不完全) 黏膜 皮肤(少数脂溶性药物) 胃肠道吸收(见下表),毛细血管壁吸收,快速而完全,主要在小肠吸收, 部分弱酸性药物可在胃中吸收 胃肠吸
8、收药物需经过毛细血管 经门静脉再到体循环,舌下、直肠给药，药物通过黏膜能直接进入体循环 首关效应 较口服轻 如硝酸甘油舌下给药,直接入血作用发挥快高浓度、快速到达靶器官 -伴随危险 水溶液肌注以滤过和简单扩散跨膜，所以吸收快 油溶液肌注，药物吸收慢，能长时间维持血药浓度,影响药物经胃肠吸收的因素表,某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，经过灭活代谢使进入体循环的药量减少，药效随之减弱，这种现象称首关消除（P8）,分布,药物的分布药物进入体循环血液后，随着血液循环进入细胞间液及细胞内液的过程称药物的分布 影响药物分布的主要因素血浆蛋白结合率局部器官血流量组织细胞结合体液的pH和药物的解离度体内屏障,药物
9、的血浆蛋白结合率,药物的血浆蛋白结合率: 治疗量时,血液中的药物浓度与血浆蛋白结合的百分率,表示药物与血浆蛋白的结合程度 结合型药物 游离型药物 血浆蛋白结合率高的药物在体内消除较慢作用时间较长 血浆蛋白结合率具饱和性 药物与血浆蛋白结合特异性低-竞争性置换现象,结合型药物 分子量大难跨膜 不代谢 不排泄,游离型药物 跨膜转运到各组织 或作用部位 产生药理作用,当游离型药物因分布或消除 而浓度降低时 部分结合型药物解离为游离型药物继续发挥作用,血药浓度过高,结合率达到饱和时 血浆内游离型药物浓度急剧上升 效应增强或毒性增大,抗凝血药双香豆素血浆蛋白结合率99% + 解热镇痛药保泰松血浆蛋白结合
10、率98% 双香豆素血浆蛋白结合率98% 双香豆素游离药物浓度增加一倍 抗凝血作用增加或自发性出血,局部器官血流量,局部器官血流量药物分布快慢血流量相对多的组织器官分布速度快血流量相对少的组织器官分布速度慢 局部器官血流量并不决定药物的最终分布浓度药物的再分布:,硫喷妥在生理pH7.4时分配系数为2静脉注射几分钟内在许多组织达到较高血药浓度 包括中枢神经系统迅速催眠. 但血药水平在10分钟后 迅速下降，失去催眠作用. 其原因不是药物的代谢和排泄 而是药物通过再分布 积累于脂肪和肌肉中,组织细胞结合,药物与组织的亲和力药物在体内的分布给药初: 血药和组织相对平衡之 后: 血药 与各组织 都不相等对
11、某些组织有特殊亲和力的药物在该组织中的浓度明显高于其他组织 如某些脂溶性强的药物可在脂肪形成贮库 但血药 靶器官 药物效应强弱,有利的选择： 碘主要集中在甲状腺 钙主要集中于骨骼 有害的选择： 四环素与钙形成络和物储存于骨骼与牙齿中能导致小儿生长抑制,体液的pH和药物的解离度,细胞内液的pH7.0 细胞外液的pH7.4弱碱性药物离解少,易扩散进入细胞内液弱酸性药物离解多, 细胞外液浓度高改变pH值可改变药物的分布 分子大小、脂溶性可改变药物的分布,碳酸钠碱化尿液可促进巴比妥类酸性药物从脑组织向血浆转移 加速药物自尿中排泄,屏障现象,血脑脊液屏障脑脊液 血液-大脑自我保护的天然屏障(脂溶性高、分
12、子量小、少数水溶性药物通过) 胎盘屏障：能透过生物膜的药物透过 血眼屏障：全身给药时到达眼内浓度低所以采取局部滴眼、眼周边给药（结膜下注射 球后注射 结膜囊给药）提高眼内药物浓度,药物在血液与器官组织间转运受到阻碍的现象,血-脑组织、血-脑脊液、脑组织-脑脊液 三种屏障的总称 细胞紧密，基底膜外有 一层星状细胞包围 使大多数药物难穿越,胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障 由数层生物膜组成,血-视网膜 血-房水 血玻璃体,代谢,药物的代谢 是指药物在体内发生的化学结构和药理活性的改变代谢可改变药物的药理活性（活化P11 灭活 ）水溶性增加容易排泄 代谢部位肝脏 肠黏膜 肾 肺 血浆 消化道 代谢的调节遗
13、传 环境 生理 病理,肝功能影响代谢,代谢类型相 相,相代谢（产物多灭活）是指对药物分子进行官能团化的反应主要发生在药物分子的官能团上或分子结构中活性较高、位阻较小的部位 (包括引入新的官能团及改变原有的官能团)反应类型包括: 氧化反应还原反应水解反应,相代谢（结合反应）,在酶的催化下与内源性的极性小分子结合如将葡萄糖醛酸、硫酸基、氨基酸、硫酸基等结合到分子中或第相的药物代谢产物中 结合反应结果1药物活性减弱或消失2水溶性和极性增加，易于排出,代谢酶系,专一性酶针对特定化学结构基团进行代谢的特异性酶分布于肝、肾、肺、肠、神经组织、血浆胆碱酯酶（Ach） 单胺氧化酶（MAO） 非专一性酶（P11
14、-13、表2-1）非特异性，细胞色素P450单氧化酶系（CPY450）选择性低 变异较大 酶活性易受外界因素影响,绝大多数药物是通过酶催化的，在亚细胞水平，这些酶可能位于内质网、线粒体、胞质液 溶酶体、核膜和质膜上,酶的诱导与抑制,酶诱导剂凡能增强肝药酶活性或增加肝药酶生成的使药效减弱的药物，如巴比妥类、苯妥英钠 酶抑制剂凡能减弱肝药酶活性或减少肝药酶生成的使药效增强的药物，如氯霉素、异烟肼,排泄,药物的排泄是指药物的原形或其他代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程排泄器官 肾脏 胆道 肠道 肺 乳腺 唾液腺 泪腺 汗腺 胃药物中毒常用的解毒方法是加速其排泄如根据药物的理化性质碱化或酸化
15、尿液,1主动转运 2代谢物、原形 3排泄药物浓度高时有治疗作用 4排泄器官功能影响排泄,肾排泄,肾排泄药物的方式肾小球滤过:除与血浆蛋白结合的药物外的大部分游离形药物及代谢物,故血浆蛋白结合率高的药物代谢慢肾小管分泌：弱酸性和弱碱性药物经主动转运进入肾小管，排泄较快肾小管重吸收（简单扩散）极性低、脂熔性强、非离解型的药物及其代谢物可重吸收到血液，延缓排泄 肾排泄药物的特点 影响肾排泄药物的因素：肾功能 尿液的pH,尿药浓度高-治疗与肾损害 尿药重吸收-依浓度差重吸收入血延长药效 竞争抑制现象-合并用药时同一类载体转运的药物发生,对已经进入尿内的药物的回收和再利用,胆汁排泄 肠道排泄 肺排泄,胆汁排泄（有些药物及代谢物可经胆汁主动排泄）影响因素 排泄药物及作用 肝肠循环 肠道排泄（经肠黏膜分泌而排泄） 肺排泄（挥发性药物）,肝血流量 肝细胞对药物的摄取 药物在肝内的代谢 药物向胆汁的转运 胆汁形成的速度,经肝排泄的药物： 利福平、红霉素、四环素等 作用：因胆道内的高浓度而治疗胆道感染,经胆汁排入肠腔的药物部分可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环,其他排泄,影响因素:药物的脂溶性、解离度、所处环境的pH乳腺 唾液腺 泪腺 胃 皮肤 头发,脂溶性强或弱碱性阿托品 吗啡,
