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1、沟通- 药品不良反应的监测与报告,北京市药品不良反应监测中心 北京市药品评价中心 张黎明,受权人在不良反应监测工作中的职责,受权人作为负责药品生产质量的高层专业管理人员，通常是企业质量管理体系的最高负责人 有督促本企业相关部门履行药品不良反应的监测和报告的责任 了解产品不良反应的信息，对于产品的研发、生产工艺的改进、产品的召回等方面具有重要意义。,第一部分,不良反应监测的开始.,反应停 五十年恩怨,研发经过,1953年，Ciba的药厂（瑞士诺华前身之一）首次合成； 1957年10月1日格仑南苏制药公司将反应停正式推向市场； 1959年，使用达到疯狂地步,反应停 孕妇的理想选择！,令人恐怖的副作
2、用,年，西德各地出生手脚异常的畸形婴儿 1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。,海豹样畸形儿,美国的一个“反应停”受害女孩，已经学会用她仅有的一只手绘画。,马丁施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”。在年纪很小的时候，他就已学着以残疾之身生活下去，并逐渐掌握了一系列技能，包括弹奏电风琴。,支付巨额赔偿金,1961年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家格仑南苏公司的案件。 1969年10月10日，法庭经过近8年的审理，决定不采纳兰兹博士的证言。 1970年4月10日，庭外和解，格仑南苏公司支付总额11亿德国马克的赔偿金。 1970年12月18日，
3、法庭作出终审判决，撤消了格仑南苏公司的诉讼，但法庭同时承认，反应停确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以此为鉴。,反应停在进入美国时，遇到了麻烦,梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。 弗兰西斯凯尔西负责审批该项申请。 她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？ 有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。坚持要有更多的研究数
4、据 梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。,学术研究,澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。 梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响 大鼠和人不一样，体内缺少一种把反应停转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。 反应停的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。,应对措施,麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司压力的
5、凯尔西则成了美国的英雄。 为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。,成立监测机构,1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施，并“确保将药物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政机构”，遂在美国成立药物不良反应合作监测的国际组织 1971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库 1978年搬迁到瑞典的乌普萨拉市至今。 最
6、早有12个国家，现在发展到59个，中国1998年3月参加,转机。,就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。 经过34年的慎重研究之后，1998年，FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市；美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。 90被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约2亿美元。 活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。,第二部分,药品不良反应。,药品不良反应概念药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用
7、药目的无关的反应。,19,药品不良事件（ADE）是指因果关系尚未确定的反应，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。与药品不良反应含义不同，一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应。,药品不良反应与药品不良事件,相关概念,药品不良反应上报原则：可疑即报,药品不良反应的特殊性,1.普遍性:凡“药”三分毒,中药西药概莫例外;警惕有人玩弄文字游戏,提出“保健食品”不是药,故无毒性; 2.特异性:因药而异;因人而异; 3.滞后性:上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、时间等);有一个量变过程,短则数月,长则数十年,重在积累; 4.长期性:罕见反应需几年、十几年才能发现1例; 5
8、.可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新药 6.可控性:国家、社会有关单位,包括舆论界和新闻媒体,有组织、有计划进行监管和宣传教育,可将ADR减少到最低限度;,第三部分,药害事件源远流长。,背景: 药品安全性问题引发关注（一）,20世纪全球重大药害事件,背景: 药品安全性问题引发关注（二）,近年来全球主要药源性事件回放,1998年 西沙必例(普瑞博思)事件 2000年 苯丙醇胺(PPA)事件 2001年 西伐他汀(拜斯亭)事件 2001年 马兜铃酸(关木通)事件 2004年 罗非昔布(万络)事件 赔偿48.5亿美金 2005年 米非司酮事件 2005年 雌激素(口服避孕药)事件 2005年
9、 奥司他韦(达菲)事件,近年来全球主要药源性事件回放2006年 加替沙星（天坤）事件 2007年 培高利特（协里行）撤市事件 2007年 替加色罗（泽马克）撤市事件 2007年 美国14种小儿感冒止咳药安全性问题 2007年 头孢曲松安全性问题 2007年 硫酸普洛宁（凯希）事件 2007年 抑肽酶可增加患者的死亡风险 2007年 骁悉可能增加流产和先天性畸形，引起白质脑病 2008年 输美肝素中查出“多硫酸软骨”素,背景: 药品安全性问题引发关注（三）,背景:药品不良反应原因,FDA :医药产品安全信息有限,系多种因素所致 如:临床试验中受试者样本量小,罕见不良反应发生率:1:100,000
10、,临床试验不可能发现,FDA:批准至因安全原因撤市的平均时间,FDA首次批准后撤市药品百分比,制药企业更有效关注药品研发过程中 出现的安全性问题,国内近期药害事件,药品安全面临的形势,面临“药品安全风险高发期和矛盾凸显期”国内：“我国2003年之后，药品安全性问题频发，目前的形势已经比较严峻。”,药源性事件对社会的巨大影响,患者惊慌失措 企业招来横祸 媒体大肆炒作 政府千夫所指 医师不知所做,第四部分,我国药品不良反应监测工作的发展,我国药品不良反应监测工作发展史,1984年-药品管理法颁布第24、25、26、48条涉及到上市后药品的再评价和不良反应监测条款。1988年-开展药品不良反应监测报
11、告试点工作 北京、上海、广东、湖北、黑龙江等14个医疗单位进行试点工作。1989年-组建成立卫生部药品不良反应监察中心。相继成立了北京、天津、湖北、湖南等10个省级中心和解放军中心。有的省还成立了地市级中心。1998年3月-正式加入WHO国际药品监测合作中心，成为成员国。1999年-卫生部不良反应监察中心更名为国家药品不良反应监测中心。1999年11月-国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了药品不良反应监测管理办法（试行）。2001年12月1日-新修订药品管理法第71条明确提出“国家实行ADR报告制度” 为开展ADR工作提供法律依据。2003年8月-药品不良反应信息通报第四期正式向社会公开发布
12、2004年3月-药品不良反应报告和监测管理办法以国家食品药品监督管理局局长令和卫生部部长令形式，正式颁布实施,ADR监测系统,1 国家中心 31 省级中心1 解放军中心1 新疆建设兵团1 计生委中心,专业监测网络一直延伸到市、县:多数建立了市级以上相应的专业机构,我国监测体系,各 省 中 心,WHO,通报等,国家中心,个人,经营企业,生产企业,SFDA,医疗机构,国家药品不良反应远程信息网络,我国围绕四个方面开展工作。 一是开展了药品淘汰工作。 二是开展了提高国家药品标准行动。 三是开展了ADR(药品不良反应)监测工作。 四是开展了部分药品临床评价工作。,第五部分,差距的原因？,41,我国药品
13、不良反应监测工作发展及与发达国家的差距,来自药品本身的差距：新的严重的不良反应少 来自合理用药的差距：不良用药行为引发不良事件,42,根据WTO的有关协议，我国要落实对100多个成员国进行知识产权保护的规定。,我国大约有6000多家制药企业，所有制药企业都加在一起，其市场规模大约只相当于全球排名第二的葛兰素史克。,根本差异：药品,差距,目前我国企业生产的化学药品97%为仿制药。,43,药品研发投入的巨大差异,全球最大的制药企业美国辉瑞，每年投入新药研发的资金高达76亿美元，占其销售额的15%，相应的，其每年的新产品贡献度也达到50%以上。国内医药企业的研发费用基本在销售额的5%以下。,差距,4
14、4,国情决定了我国的药品研究与开发将分三步走： 第一步是完全仿制； 第二步是模仿创新； 第三步实现自主创新。目前我们医药产业总体正处于第二步的起始阶段。,在以往高度集中的计划体制下，我国医药企业无法自主安排生产，缺乏必要的市场意识。,差距,45,目前临床上多药并用非常普遍，据统计，有些地方门诊病人服用6种以上药品的占37，住院病人服用药品超过6种的达62.2。 适当的合并用药可以达到提高疗效、减少副作用的目的，但是多数情况下合并用药可能产生不良的相互作用，增加不良反应发生率。 国外报道，当合并用药品种数为2-5、6-10、11-15、16-20种时，不良反应的发生率分别为4% 、10% 、28
15、% 、54% 。 国内报道，合并用药2-3、4-6、7-10种时，不良反应发生率分别为1.8 2.71% 、3.88 6.14%、7.29 -8.26% 。,其次： 不恰当的合并用药 是不合理用药引起不良反应/不良事件的主要原因,差距,46,上海十所医院检查972份病例，其中142份有相互作用的问题，占14.7，其中并用5种以下药品的不良相互作用发生率约4.2，并用20种以上药品的不良相互作用发生率为45；检查门诊处方43155张，在688张处方中有1063种药品可能存在不良相互作用，占1.59，其中并用5种以下药品的不良相互作用发生率约2.2，并用6种以上药品的不良相互作用发生率为18.6。
16、 很多不良事件是可以利用不良反应监测中不断总结的经验，通过合理用药来避免或预防。,差距,1987年WHO的合理用药标准有5条：1.开具处方的药物应适宜； 2.在适宜的时间，以公众能支付的价格保证药物供应； 3.正确的调剂处方； 4.以准确的剂量，正确的用法和用药时间服用药物； 5.确保药物质量安全有效。,中国:近100万份药品不良反应报告中,只有7个品种采取了进一步监管措施龙胆泻肝丸甘露聚糖肽注射液葛根素注射液苯甲醇注射液莲必治注射液加替沙星利巴韦林颗粒,49,法律层面亟待完善 1、没有法定权威的专门机构：在临床实践中一般是通过医疗鉴定组织进行认定； 2、没有专门的补偿制度：发生药害事件，根据实际情况，医疗机构、生产企业与患者之间就补偿进行协调，或者诉诸法律。 3、没有药品召回制度：问题药品继续害人 4、没有专门的上市后药品再评价规定：以明确药品生产企业的责任。,
