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1、,细菌耐药性与抗生素应对策略,细菌耐药,固有耐药（intrinsic resistance)细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。 获得耐药（acquired resistance)细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。,细菌耐药,耐药机制：1）产生灭活酶，改变抗生素结构。2）改变靶位蛋白。3）降低抗生素在菌体内积聚。a 改变外膜通透性。b 增强外流（efflux），使进入菌体内抗生素迅速外流。,内酰胺类作用机制,通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合蛋白（PBPs），与-内酰胺类具高度亲和力，二者紧密结合后则干扰细菌细胞壁合成
2、代谢，使细菌形态变化而溶解死亡,常见耐药菌感染的治疗现状,当前院内感染面临的耐药菌,G+球菌 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌） VRE（耐万古霉素肠球菌）,当前院内感染面临的耐药菌,G-杆菌 肠杆菌科： ESBL （超广谱-内酰胺酶 ）肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 非发酵菌属（多重耐药）铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌,PRSP,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,靶点改变,孔蛋白改变,主动外排,其他机制,细菌内靶位结构的改变,细胞膜通透性的改变,外排作用,旁路作用,灭活酶,
3、水解酶,钝化酶,细菌耐药的主要机制,外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,细胞外膜、细胞壁,细胞膜,OprD2,蛋白通道异常导致膜通透性减低：绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的特异性通道。 通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。,靶位蛋白的改变,细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力 耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌PBPs结构改变
4、，并与-内酰胺药物亲合性下降 耐药金葡（MRSA）: PBP2a,内酰胺酶 - 最主要的灭活酶,1.内酰胺酶是微生物所产生破坏青霉素类头孢菌素类等活性的物质，包括所有-内酰胺酶，如广谱-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱-内酰胺酶，金属-内酰胺酶等，目前已发现300多种 2. 细菌产生内酰胺酶是细菌对内酰胺类 抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制,青霉素结合蛋白PBP(penicillin-bindinprotein),PBP-存在于细菌细胞内膜的能与-内酰胺类抗生素结合的蛋白质。4-8种。 PBP1-3：细菌维持生命所必需。 PBP1：影响细菌生长，形成原生质球。 PBP2：维持细菌形态，细菌变圆。
5、 PBP3：与细菌分裂繁殖有关。,B内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合蛋白,革兰阳性菌的结构,-内酰胺类抗生素,革兰阴性菌的结构,Porin通道,细胞壁,B内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素结合蛋白,-内酰胺类抗生素,广谱内酰胺酶,广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和 一、二代头孢 对三代头孢菌素无水解作用,超广谱内酰胺酶 (ESBLs),主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌产生 经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解-内酰胺抗生素 临床对内酰胺类耐药，呈多重耐
6、药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感,ESBLs的靶抗生素,头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD) 头孢他啶(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟(cefotaxime)(CTX) 头孢曲松(ceftriaxone)(CRO) 氨曲南 (aztreonam)(ATM),产ESBLS的可能原因,1.与应用三代头孢菌素过多有关 （尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟） 2.与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） 肿瘤病人（放、化疗） 慢性病病人 住院较久者 长期预防性用药者,ESBLs的辩认: 耐药性特点,肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性
7、下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药 头孢呋新耐药 酶抑制剂,头孢西丁部分有效 亚胺培南敏感 临床治疗效果不好,ESBLs的治疗对策(1),(1) 三代头孢菌素：CTX和CAZ耐药率高 四代头孢菌素：耐药率不很高，对部分ESBLs稳定 (3)头霉素有效，但MIC90值为 256g/ml，耐药率为16%，可能是由于细菌外膜孔蛋白的缺失造成的 (4) 泰能是目前对产ESBLs细菌最有效的内酰胺抗菌药物,ESBLs的治疗对策(2),(5)含酶抑制剂的复合制剂： 耐药率较低，但中敏率较高，分别为 22%和28%，可能是细菌同时产生一定量的TEM-1和SHV-1而造成对复合制剂耐药程度的增加。 在用复合制
8、剂治疗时需适当增加剂量,ESBL()菌株的治疗建议,使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦 严重感染:美罗培南，亚胺培南 三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和环丙不适于产ESBLs菌株感染的治疗，尤其是环丙，除非药敏证明是敏感的,AmpC酶及耐药特点,(1)AmpC酶 由ampC基因编码产生 (2)ampC基因表达同时受ampD，ampR，ampG等多种基因调控，是头孢菌素酶的代表酶 (3)属于染色体Bush1型酶或Ambler C 类酶,AmpC酶及耐药特点,AmpC酶水解以下抗生素： 青霉素类 耐药 头霉素类 耐药 1,2,3代头孢菌素类 耐药 单环类 耐药 加酶抑制剂复合药 耐药
9、可分为诱导型，结构型和质粒型。,耐甲氧西林金葡菌感染MRSA,MRSA多发于： 免疫缺陷者 大面积烧伤 大手术后患者 长期住院及老年患者 MRSA极易导致感染的流行和暴发,MRSA传播 主要通过医护人员的手，在患者、医护人员、患者间播散，另外，衣物、敷料等物品可携带MRSA，促进MRSA在院内的流行 病人一旦感染或携带MRSA，该菌可存在于患者身上达数月之久。,耐甲氧西林葡萄球菌,最有效药物是糖肽类，如万古、去甲万古、替考拉宁、利奈唑胺 如严重感染（败血症、心内膜炎），联用利福平，优点：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之渗透性好，可提高其杀菌活性； 联用磷霉素（它干扰细菌细胞壁合成第一步，万古
10、为干扰其第二步）或阿米卡星,肠球菌感染（1）,敏感株： 青霉素、氨苄西林或氨苄西林-舒巴坦，联用氨基糖苷类； 头孢硫咪、头孢匹罗，可与氨基糖苷类联用。,肠球菌感染（2）,如无效，可能为耐氨基糖苷类株可选用：环丙沙星+氨苄西林万古霉素+利福平亚胺培南+青霉素（延长PAE ）依药敏结果选用大环内酯类,肠球菌感染（3）,耐万古霉素株（有多种基因决定）：替考拉宁（单用）或与亚胺培南联用， 或链阳霉素（streptogramin） 多重耐药株亦可用链阳霉素,耐药株大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌感染,两菌是产ESBLS最常见的细菌 两菌中，也有产非诱导性AmpC内酰胺酶 少数菌可同时产上述两种酶 携带ESBL
11、基因的质粒上还可同时携带氨基糖苷类与喹诺酮类的耐药基因,耐药株大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的治疗,碳青霉素烯类 哌拉西林-他唑巴坦（大剂量） 头孢哌酮-舒巴坦,产AmpC的细菌感染 （见于肠杆菌属及铜绿菌等）,对三代头孢的复合剂（舒普深）耐药 对头孢西丁、氨基糖苷类耐药 可选用第四代头孢菌素，如头孢吡肟碳青霉烯类氟喹诺酮类，如环丙沙星氨基糖苷类,耐药株铜绿假单胞菌感染,抗假单胞菌-内酰胺类哌拉西林及其复方头孢哌酮及其复方头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南亚胺培南、美洛培南 喹诺酮类 氨基糖苷类 粘菌素类,环丙沙星 庆大、妥布霉素 头孢他啶 亚胺培南,存在高耐药可能性的药物,哌拉西林或替卡西林及其复方 阿米
12、卡星、奈替米星、妥布霉素 头孢哌酮 头孢吡肟 美洛培南 多粘菌素B,存在低耐药可能性的药物,耐药株不动杆菌感染,鲍曼不动杆菌是VAP最常见的病原菌之一。 亚胺培南的抗菌活性最强，优于美洛培南 羧苄西林阿米卡星 亚胺培南或-内酰胺类的复方制剂氨基糖苷类 氟喹诺酮类阿米卡星以上组合均有协同作用,头孢哌酮-舒巴坦（舒普深）或氨苄西林-舒巴坦对此菌亦有高度抗菌活性对耐亚胺培南者可选此类药物治疗 亦可视药敏选用多粘菌素B或粘菌素,耐药株不动杆菌感染,治 疗,首选 亚胺培南或美洛培南、氨苄西林-舒巴坦、 氟喹诺酮类加阿米卡星 备选 头孢他啶头孢吡肟哌拉西林及其复方氨曲南四环素多粘菌素,嗜麦芽窄食单胞菌感染
13、,首选 复方新诺明 候选 替卡西林-克拉维酸氨曲南环丙沙星,替卡西林/克拉维酸与氨曲南联用，有协同作用，但未见联用报道。新喹诺酮类（如左氧氟沙星、加替沙星），可试用于复方新诺明失败或不适合应用的病例。成功与治疗者均有报道。,嗜麦芽窄食单胞菌感染,多种机制耐药的处理,碳青霉烯类耐药机制，往往是几种机制共同作用的结果。 金属-内酰胺酶 其它-内酰胺酶（包括2f类酶及OXA型酶） 外膜蛋白丢失（孔蛋白的丢失） 主动外排系统的过度表达 PBP改变（不是主要的）,选用单一敏感药物的疗效，与联合用药的疗效可能没有多少差别，但对严重感染仍推荐联合用药。 优先选用低耐药可能性药物，限制高耐药可能性药物的应用，
14、有助于遏制其耐药性进一步发展。,多种机制耐药的处理,推荐方案,氨基糖苷类或氟喹诺酮类与抗假单胞-内酰胺类联合应用。 但治疗失败率仍可在30%以上。,举 例,1.妥布霉素+替卡西林（或哌拉西林、美洛西林及其复方）； 2.妥布霉素+头孢他啶（或哌酮）； 3.氨基糖苷类+亚胺培南（或美洛培南）、或氨曲南。,合理用药的四个前提条件,一、掌握抗菌药物的药代动力学与药效学 二、揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况 三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况 四、理解有关法律、法规、规范与制度,当前世界十大耐药问题,1. MRSA; MRSE; MRCNS. 2. 耐万古
15、霉素的肠球菌(VRE) 3. 耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌. 4. 氨苄耐药的流感嗜血杆菌. 5. 青霉素耐药奈瑟氏菌. 6. 青霉素耐药肺炎球菌(PRP) 7. 多重耐药结核菌(MDR-TB) 8. 产ESBL大肠杆菌和克雷伯菌. 9.产AmpC酶肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌。 10. 多重耐药非发酵菌:绿脓、不动、嗜麦芽,抗生素的给药方法,浓度依赖性抗生素：（时间依赖性抗菌药物(杀菌作用非浓度依赖，无PAE或很短）青霉素类，第一、二、三代头孢菌素类及氨曲南等缩短间隔，尽量延长血药浓度超过MIC的时间浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗生素：（杀菌作用有浓度依赖，有较好的PAE)氨基糖苷类，喹诺
16、酮类，提高血药浓度，适当延长投药间隔时间 介于两者之间的抗生素：(杀菌作用非浓度依赖，有一定的PAE)碳青霉稀类，第四代头孢，大环内酯类，林可霉素，万古霉素 抗生素的后效应（PAE）,抗菌药物应用中的几点建议,社区获得性感染：按照规定的指导方案经验治疗 院内获得性感染：根据细菌培养及药敏实验情况，选择敏感抗生素。 长期应用第三代头孢菌素，要警惕产ESBL及AmpC酶细菌感染； 长期应用碳青霉烯类，警惕嗜麦芽窄食单胞菌感染 大肠杆菌感染，选择喹喏酮要警惕 MRSA 和肠球菌对万古霉素敏感，但少部分肠球菌已产生耐药，根据药敏选用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亚胺培南等 长期应用广谱抗生素,警惕真菌、及放线菌感染。,
