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1、磷霉素 “时间差冲击疗法”,磷霉素结构,磷霉素上市历史,首先从链霉菌素发酵液中提得，以后全合成。,磷霉素在我国应用情况,国内早在1972年就合成了本品，当时仅用于轻型感染，未收到应有的重视。 当时应用剂型有注射剂（钠盐）及片剂（钙盐）。由于钙盐生物利用度很低，故口服剂型疗效不佳。 多年来仅注射剂型在临床有应用，未对其有正确定位与认识。 随着磷霉素临床药理知识发展及磷霉素氨丁三醇问世，人们对其有了新的认识。,磷霉素三种制剂的比较,磷霉素钠 （1）钠盐粉针制剂，它主要适用敏感菌引起的轻中度感染。使用方法为静脉滴注，一日412g，严重感染可增至一日16g，分23次静滴，每次静滴时间在12小时以上，因
2、此使用不方便 （2）由于它为钠盐制剂，因此容易引起人体高钠血症，高血压，心脏病以及水肿的患者需慎用；临床上有报道，使用磷霉素钠引起过敏性休克 （3）磷霉素钠的最佳临床适应症为呼吸系统感染。,磷霉素三种制剂的比较,磷霉素钙（1）钙盐口服制剂生物利用度低，血药浓度低，临床疗效较差（2）磷霉素钙口服成人每日 24g(以磷霉素酸基计，下同)；小儿每日按体重 50100mg/kg分 34次服用。每天需要3-4次用药，患者依从性差（3）磷霉素钙的最佳临床适应症为肠道感染,磷霉素三种制剂的比较,磷霉素氨丁三醇散 （1）氨丁三醇盐口服制剂，生物利用度是磷霉素钙的4倍 （2）每天只需服药1次，患者依从性好 （3
3、）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可维持磷霉素浓度128mg/L长达48h以上，优于磷霉素钠、磷霉素钙，因此其最佳适应症为尿路感染,磷霉素三种药物的比较,磷霉素药物动力学,磷霉素的分子量小,与血浆蛋白不结合，因此易进入各种组织和体液内，在体内分布广泛。以肾组织浓度最高，其次为心、肺、肝脏等。在胎儿血循环中的浓度相当于母体血药浓度的 7080 ，在胆汁、乳汁、骨髓、脓液中的浓度相当于血药浓度的20、7、728、11 。 可渗入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透过血脑屏障。脑膜炎时，脑脊液中的药物浓度可达到血药浓度的60 。,磷霉素在各组织中浓度,磷霉素药物动力学,口服磷霉素后主要以原形
4、经尿和粪便排泄；静注磷霉素钠后24h内90%由尿中排出。血液腹透析能清除70%80%的药物，故血透后宜加用1次全量。,磷霉素的抗菌谱,磷霉素对葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、大肠杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、痢疾杆菌、脑膜炎双球菌、粪链球菌、部分肺炎杆菌、克雷伯杆菌均有抑制作用。对耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）有抗菌作用。细菌对磷霉素和其它抗生素间不产生交叉耐药性。其体内作用较体外作用强（ 磷霉素的体外抗菌活性易受培养基中葡萄糖和(或)磷酸盐的干扰而减弱，入少量葡萄糖-6-磷酸盐(G-6-P)则可增强本品的作用）。,磷霉素抗菌谱,汪复主编：实用抗感染治疗学第
5、一版,磷霉素体外抗菌活性,磷霉素抗菌作用机理,细菌繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步。磷霉素是已上市抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物，几乎 不与其它药物产生交叉耐药。,常用抗生素的作用靶位,作用部位 抗生素类别 细菌细胞壁合成 - 内酰胺类、 万古、 磷霉素 细菌细胞膜通透性 两性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯类（咪、酮、氟、伊）、杆菌肽 细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、链阳菌素类、恶唑酮类 细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素 细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶,作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 抑制细胞壁合成
6、第一步,磷霉素：抑制细胞壁粘肽合成第一步磷霉素的化学结构与细胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式丙酮酸转移酶的底物（ 烯醇式丙酮酸 PEP）相似，因此对细菌细胞壁的基质肽聚糖合成的催化酶（PEP转移酶） 有竞争性抑制作用，从而阻断细菌细胞壁的早期合成，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内，导致细菌死亡。,作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 抑制细胞壁合成第二步,万古霉素：主要抑制细胞壁粘肽合成第二步与粘肽的侧链形成复合物，抑制细菌细胞壁的蛋白合成, 对细菌胞浆中RNA的合成也具有抑制作用。,作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 抑制细胞壁合成第三步,_内酰胺类抗生素 抑制粘肽合成的
7、第三步，阻止粘肽链的交叉连接，细胞不能形成坚韧的细胞壁。 抑制内肽酶中隔细胞壁合成，丝状体，如氨苄西林 抑制糖苷酶外周细胞壁合成，不能伸长。如阿莫西林。,与其它许多抗菌药物 联合应用有着极强的协同作用,正因为磷霉素作用于细菌细胞壁合成的不同( 早期 )阶段，磷霉素与其它抗菌药物之间具有极强的协同作用( 包括-内酰胺类抗生素 )，协同程度以协同指数（FIC）表示，指数越小表示协同程度越高。,联合用药可能出现的四种效果,联合用药的效果 协同作用（增强）：1 + 2 3 相加作用：1 + 2 = 3 无关作用：1 + 2 = 2 拮抗作用：1 + 2 2,联合用药目的,FIC指数计算与判断标准,FI
8、C指数MIC甲药联用/ MIC甲药单用 MIC乙药联用/ MIC乙药单用FIC指数0.5 协同作用FIC指数 0.51 相加作用 FIC指数 12 无关作用FIC指数2 拮抗作用,联合用药目的,MIC(mg/L) A,MIC(mg/L) B,A对多重耐药的铜绿假单胞菌（MDRP）磷霉素与其他药物的联合作用,B对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）磷霉素与其他药物的联合作用,32倍,中国抗生素杂志,1999年10月第24卷第5期,磷霉素能明显降低耐药菌对被联合药物的MIC值,解放军总医院 裴斐，王睿 Chin J Nosocomiol Vol. 14 No. 11 2004,左图为阿米卡星浓度为
9、16/ml； 右图为阿米卡星（ 16/ml ）与磷霉素 （32/ml）联合,电镜观察：阿米卡星单独以及与磷霉素联合作用于MRS(166号菌株)的形态学改变 中国抗生素杂志2005 第 30 卷 第 4 期 大连医科大学附属第二医院,左图为氧氟沙星浓度为4g/ml； 右图为氧氟沙星（ 4g/ml ）与磷霉素 （32g/ml）联合,电镜观察：氧氟沙星单独以及与磷霉素联合作用于MRS(166号菌株)的形态学改变 中国抗生素杂志2005 第 30 卷 第 4 期 大连医科大学附属第二医院,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY American Society fo
10、r Microbiology,FIG:Morphological changes in sessile cells in amature biofilm 72 h after treatment with acombination of fosfomycin and ofloxacin.Panels (Pseudomonas aeruginosa),A,control without drugs; B, control with ofloxacin only at three times the MIC;,C, control with fosfomycin D, fosfomycin at
11、three only at three times the times the MIC plus MIC. ofloxacin at three times the MIC;,磷霉素钠“时间差攻击疗法”,日本学者长谷川等根据细菌的体外实验结果和临床实际的疗效，发现联合用药的给药顺序和间隔时间，对抗菌作用有重要的影响，先用磷霉素，使其血药峰浓度与以后联用药物的峰浓度间隔1h，效果最好，因而首先提出所谓“时间差攻击疗法”。即先给磷霉素,1h 后再给联用抗菌药物，对细菌杀菌效果最强，抗生素后效应持续时间也最长,为抗耐药菌引起的重症感染的又增添了一个新的治疗手段。,在抗生素联用中 有着 “独树一帜 ”
12、的协同作用,磷霉素钠 “ 时间差冲击疗法 ” 可使磷霉素钠自身和被协同的抗菌药物的抗菌活性增加数倍至数十倍，可协同的抗菌药物涉及门类包括：内酰胺类、 氨基糖甙类、 喹诺酮类、 四环素类、大环内酯类（相比之下远比内酰胺酶抑制剂增效范围更广），这为临床抗耐药菌株感染增添了更多的选择。,磷霉素钠“时间差冲击疗法” 临床应用,在临床实践中, 国内外文献报道较多的有用磷霉素+ 氟氧头孢治疗包括感染在内的难治性呼吸器官感染，磷霉素 +头孢他啶治疗肺癌末期患者严重 与铜绿假单胞菌混合感染, 磷霉素 + 头孢哌酮/舒巴坦治疗癌症等患者危重感染, 均获得满意疗效。,摘自: 磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其
13、临床应用 国外医药抗生素分册2003年1月第24卷第1期,有关血液病伴发严重感染的文献报道：磷霉素 + 舒普深治疗78名血液病伴有严重细菌感染的患者, 磷霉素静脉注射1后,注射舒普深。在可供评价的72名患者中,急性白血病、成髓细胞或成淋巴细胞白血病43例,恶性淋巴瘤22例, 多发性骨髓瘤3例,其他血液病伴有感染4例。总有效率为72.2%，特殊感染的菌血症有效率为 66.7 %, 可疑菌血症有效率为 74.5 % 其他感染有效率为75%。,摘自: 磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应用 国外医药抗生素分册2003年1月第24卷第1期,磷霉素钠“时间差冲击疗法” 临床应用,磷霉素钠“最强疗
14、法” 临床应用,“最强疗法”(Staggered intensivc chemotherapy） 目前 感染日益增多, 而且常发生铜绿假单胞菌等多种菌的混合感染, 单独使用万古霉素或阿贝卡星等治疗往往难以奏效,因而日本提出 “最强疗法”, 即磷霉素+万古霉素+舒普深或者磷霉素+万古霉素+阿贝卡星,疗效优异,未出现不良反应。,磷霉素应用研究新进展【J】中国抗生素杂志， 1999，24(5)：321,磷霉素钠“时间差冲击疗法” 的实施与操作,由于磷霉素是干扰细菌细胞壁合成的第一步，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内，通过不同的作用机制而杀灭细菌，故联合用药应严格恪守“时间差冲击疗法”，先给磷霉素钠，60min后再给其它药物。此时杀菌效果最强，抗生素后效应（ PAE ） 也最长。,磷霉素与哌啦西林时间差疗法治疗老年难治性下呼吸道感染,
