免疫耐受课件

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1、免疫耐受,第十八章,( Immunological tolerance, I T ),皖南医学院微生物学与免疫学教研室,Ag2 T、B不活化，I R ( - ) 耐受无效应物 不排斥Ag2(耐受原),Ag1 T、B细胞活化，I R ( + ) 免疫效应物 排斥Ag1(免疫原),皖南医学院微生物学与免疫学教研室,免疫耐受概念 T或B细胞对特异性抗原的无应答状态,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,第一节 免疫耐受的形成及表现,（一）胚胎/新生期的免疫耐受天然耐受现象（胚胎期嵌合体形成中的耐受）：1945年 Owen的观察,一、免疫耐受的表现与接触耐受原的时期相关，越早越稳定,皖南医学院微生物学与免

2、疫学教研室,异卵双胎小牛，胎盘血管融合 红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥,Owen的观察,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,在胚胎期人工诱导的免疫耐受实验：1953年Medawar,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,结论:处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或同种异型)可诱导免疫耐受。机制：胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除，从而产生免疫耐受。 此期所形成的耐受具有特异性、持久性,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,（二）后天接触抗原导致的免疫耐受,实验：1962年Dressere 用去凝聚的可溶性蛋白 在成年动物诱

3、导免疫耐受获得成功1964年Mitchison用牛血清蛋白(BSA)各种剂量 反复注射成年小鼠，在某些剂量范围内无抗体生成,结论：成年期也可诱导免疫耐受但较胚胎/新生期困难,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,二、诱导免疫耐受形成的条件,1、抗原剂量：Mitchison的实验, BSA剂量在10 - 8M -10 710 - 6 M- 10 - 5 M 耐受 有应答,抗体生成 耐受,抗原因素 ,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,低带耐受TDAg量过低不足以诱导有效应答而引起T细胞耐受APC的MHC-Ag肽须达10-100以上才能有效提呈并激活T(单一的TCR结合

4、产生的活化信号不足以活化T细胞),高带耐受TDAg/TIAg量过高诱导应答细胞凋亡或Tr活化而致T / B耐受,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,低剂量 低带耐受 仅使T细胞耐受 高剂量 高带耐受 T、B细胞均致耐受TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,T细胞和B细胞耐受特点比较,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,2、抗原类型,Dressere 试验牛血清蛋白(BSA)高速离心 BSA 单体BSA 小鼠 形成耐受 去除聚体,小分子可溶性蛋白单体不易被APC摄取提呈 ,易致耐受,皖南医学院微

5、生物学与免疫学教研室,3、抗原免疫途径,门静脉注射抗原 腹腔注射 皮下注射最易致耐受 ( 因肝脏解聚抗原 ),口服抗原形成局部粘膜免疫SIgA，但致全身耐受- 耐受分离 (split tolerance),皖南医学院微生物学与免疫学教研室,4、抗原表位特点,某些抗原表位Ts活化诱导耐受如：鸡卵溶菌酶(HEL)免疫H-2b小鼠 形成耐受 若去除其N端三个AA（即活化Ts 的表位）耐受解除,5、抗原变异与耐受病原体因变异而产生模拟抗原虽能结合抗原受体，但不产生活化信号,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,机体因素,年龄：胚胎期 新生期 成年期与免疫系统的发育成熟度有关,遗传因素：小鼠：胚胎期 或 新

6、生期 可致耐灵长类、有蹄类：胚胎期才可致耐,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,状态,实验：成年动物如用铅板保护骨髓，照射破坏外周成熟免疫细胞，可象新生期一样诱 导耐受 免疫抑制与抗原联合应用，(放射线照射、抗淋巴细胞抗体，环孢素A等)可诱发 成年耐受,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,第二节 免疫耐受机制,一、中枢耐受概念在胚胎期及出生后在T与B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。即 自身耐受。,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,B细胞的克隆消除T细胞的阴性选择,机制：克隆消除（胚胎期/出生后未成熟T/B）组织细胞共同的自身抗原表达于基质细胞诱导胸腺和骨髓中的克隆消除,表达mIgM的未成熟

7、B在骨髓及末梢与自身抗原高亲和力结合而被消除,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,胸腺微环境中，分化T的TCR与微环境基质细胞表达的自身抗原肽-MHC分子复合物呈高亲和力的T细胞凋亡,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,1、普遍存在的自身抗原必须表达于胸腺/骨髓基质细胞 组织特异性抗原不进中枢器官基质细胞缺陷/无能 均易致自身免疫病。,影响中枢克隆消除的因素：,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,3、只有与自身抗原高亲和力的细胞克隆才能 被消除低亲和力的T/B细胞克隆仍能进入外周,2、克隆消除的细胞凋亡机制必须正常Fas/FasL基因突变，不能表达Fas/FasL,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,

8、二、外周耐受,概念成熟T、B细胞遇自身或外来抗原不产生正免疫应答,机制对自身或外来抗原耐受的机制不同 克隆清除及免疫忽视 克隆无能及不活化 Tr的作用 细胞因子作用 信号转导障碍,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,克隆清除及免疫忽视,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,免疫忽视动物模型小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE) 是由Th1 对自身碱性髓鞘蛋白(MBP) 应答诱导的中枢神经组织的迟发性超敏反应（DTH） 碱性髓鞘蛋白MBP为神经组织特异抗原隐蔽抗原，正常小鼠处于对其耐受状态,但免疫忽视可因抗原量增多 (如病原体等交叉抗原出现或组织损伤时自身抗原增多 )而被打破，发生自身免疫病。,皖南医

9、学院微生物学与免疫学教研室, 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠体内有大量MBP特异性T细胞，但不发生EAE 因外周MBP抗原浓度低，中枢神经组织MBP浓度高但初始T细胞缺少粘附分子，不能进入中枢神经组织，不足以被活化- 免疫忽视, MBP+弗氏完全佐剂注入小鼠，则诱发EAE因外周MBP抗原浓度增高，初始T细胞活化VCAM（血管 内皮细胞粘附分子）等表达增多活化T细胞能穿过血脑屏 障，进入中枢神经组织 致EAE - 自身免疫,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,免疫忽视的机理 组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T 免疫隔离组织，初始T细胞不能进入,但免疫忽视可被打破：感染：病原体与自身

10、抗原的分子模拟作用(异嗜性抗原)外伤：组织特异性抗原暴露增多相继APC活化、粘附分子表达增多，活化初始T，效应TH1穿过隔离屏障致自身免疫病。随感染控制，免疫忽视可望恢复。,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,克隆无能 及不活化克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞 遇外周特异性抗原时，表现为不活化状态克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存活 是导致自身免疫病的潜在因素,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,克隆无能原因 不能形成MHC-抗原肽复合物某些组织细胞不表达MHC-分子 缺乏第二活化信号不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC - 分子，不产生 IL-12正常组织细胞不表达B7、CD40

11、等(炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病),皖南医学院微生物学与免疫学教研室,实验: Medawar耐受小鼠的淋巴细胞 正常小鼠 获得相同耐受性, 移植皮肤也可存活去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活,Tr的作用,结论：耐受性可通过淋巴细胞的转输而转移 其中起主要作用的是T细胞,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,Tr机制针对外源性抗原Tr IL-10、 TGF-(转化生长因子) 抑制DC、Th / CTL例：瘤型麻风，Tr占优势，抑制Th1细胞免疫 M、CTL活性 ：,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,细胞因子作用：细胞存活及生长因子水平涉及免疫耐受对自身抗原低应答的T/B在适宜

12、水平的IL-7、BAFF等刺激下存活，但过度刺激致细胞增殖超限如：BAFF（TNF家族的B活化因子） B增殖 致自身免疫病SLE、类风湿性关节炎等,信号转导障碍负调控分子表达不足或缺陷致自身免疫病如：Lyn、CD5、PTEN(一种磷酸酶),皖南医学院微生物学与免疫学教研室,免疫隔离部位的抗原不致免疫应答,免疫隔离部位将同种异型抗原移植到某些特殊部位并不能诱导免疫应答，移植物不被排斥这些特殊部位称免疫隔离部位如：脑、眼前房、胎盘等产生原因生理屏障：免疫隔离组织细胞与免疫效应细胞被屏障结构隔绝抑制性细胞因子：TGF Th2类CK(IL-4、IL-10)，抑制Th1,皖南医学院微生物学与免疫学教研室

13、,例：交感性眼炎,一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性T细胞活化，产生效应性T细胞，其粘附分子(VCAM等)、血管内皮细胞粘附分子受体表达活化的效应细胞进入健康眼。,血液循环,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,附：B细胞耐受机制： 1、单体抗原不能使BCR交联，而致B无能2、能使B细胞活化的抗原浓度，T细胞已耐受, 无Th和细胞因子辅助，B细胞不能活化。 3、B细胞亦有免疫忽视，感染时旁路活化的Th细胞可致自身免疫。4、在生发中心，B细胞对外来抗原应答发生高频突变产生的自身应答克隆，与大量可溶性自身抗原相遇，致B细胞凋亡消除。,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,第三节 免疫

14、耐受与临床医学,耐受意义生理性耐受自身耐受，对自身组织不应答如打破自身免疫病病理性耐受对病原生物, 肿瘤抗原不应答持续感染、肿瘤等,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,治疗移植排斥反应和自身免疫病等 口服免疫原： 建立全身耐受耐受分离机制：口服抗原 肠粘膜局部特异性免疫,一、 建立免疫耐受,建立免疫耐受可治疗移植排斥反应和自身免疫病 打破免疫耐受可治疗慢性感染及肿瘤等,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,Th2IL-4,10 (+) B细胞 体液免疫 (-)TsTGF- (-) Th1CTL细胞免疫 应用：口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)治疗实验性变态反应性脑脊髓

15、炎(EAE)口服 胰岛素(insulin)治疗非肥胖性糖尿病(NOD)口服 热休克蛋白HSP65旁路活化Ts治疗类风湿性关节炎(RA),皖南医学院微生物学与免疫学教研室,静脉注射抗原，诱导全身免疫耐受注射单体抗原，如血型抗原，延长移植物存活丈夫淋巴细胞免疫治疗，防止习惯性流产 移植骨髓或胸腺，建立或恢复耐受剌激造血，增强阴性选择恢复中枢自身耐受 脱敏治疗小剂量多次皮下注射变应原诱导IFN-及TGF-产生，IgE IgG 1-3,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,防止感染减少病原体异嗜性抗原的分子模拟作用，维持自身耐受，防止自身免疫。 诱生特异拮抗性免疫细胞抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击TCR独特型抗原的基因重组蛋白，作免疫原，诱导产生特异拮抗性免疫调节细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击。 自身抗原肽拮抗剂的使用 寻找自身抗原的拮抗肽，作为TCR的竞争抑制剂，阻断自身抗原肽与TCR结合。,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,二、打破免疫耐受,治疗慢性感染和肿瘤免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗重组TSA或TAA，作为肿瘤多肽疫苗增加MHC分子、B7、CD40等分子的表达以同源异种分子免疫，增强免疫原性,皖南医学院微生物学与免疫学教研室,