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1、浙江浙江 * * 学院学院毕业设计（论文）毕业设计（论文）题目：题目：新型皮肤渗透促进剂的研究姓姓 名名 :系系 别别、 专专 业业 : 导导 师师 姓姓 名名、职职 称称 : 完完 成成 时时 间间 : 新型皮肤渗透促进剂的研究摘摘 要要N-烃基化产物是一类高效渗透促渗剂，可由己内酰胺与卤代烃经N-烃基化反应获得。同时它们也广泛应用于农药、化妆品、印染和制革等多种行业。本课题研究了以己内酰胺和苄氯为原料、以KF/Al2O3和PTC为催化剂，固液相转移催化合成N-苄基己内酰胺。运用气相色谱-质谱联用确定产物结构，气相色谱分析产品含量。以产物的转化率作为考察指标，采用单因素方法，研究了各种因素如
2、反应原料配比、催化剂用量、反应温度、反应时间等的影响，确定了最佳的工艺条件。其中最佳的工艺条件为：KF/Al2O3用量与原料己内酰胺用量的摩尔比为1：1；己内酰胺和苄氯的用量摩尔比为1：1.5；反应温度为80；反应时间为7h。在最佳的工艺条件下转化率高达96.24%。关关键词键词： ： N-烃基化反应 N-苄基己内酰胺 渗透剂 相转移催化AbstractN-alkyl products are a kind of efficient penetration agents which can be synthesized by using caprolactam and halohydrocar
3、bon according to N-alkyl reaction. At the same time, they are also widely used in pesticides, cosmetics, printing and dyeing and tanning and many other industries.The theme involved the synthesis of N-benzyl-caprolactam with caprolactam and benzyl chloride as materials over KF/Al2O3 and PTC by solid
4、-liquid phase transfer catalysis. The resultant was identified by gas chromatography-mass spectrometry and the content of N- benzyl-caprolactam was determined by gas chromatography. By using the method of single-factor, the conversion of resultant as an index, the reaction conditions such as the rea
5、ctant ratio, the amount of catalyst, the reaction temperature and the reaction time were examined to give the optimum process conditions. The optimum conditions was that the ratio of the KF/AL2O3 amount to the caprolactam amout was 1:1 and the ratio of the caprolactam amount to the benzyl chloride a
6、mout was 1:1.5;the reaction temperature of 80;the reaction time of 7h.In the optimum process conditions ,the conversion rate was as high as 96.24%.Key words: N-alkyl reaction; N-benzyl-caprolactam; penetration agent ;phase transfer catalysis目目 录录摘摘 要要I IAbstractAbstractIIII目目 录录IIIIII1 1 前言前言1 11.11
7、.1 本课题的目的及意义本课题的目的及意义 1 11.21.2 皮肤渗透促进剂的国内外发展现状皮肤渗透促进剂的国内外发展现状 1 11.31.3 皮肤渗透促进剂的种类及作用机理皮肤渗透促进剂的种类及作用机理 2 21.3.11.3.1 皮肤渗透促进剂的种类皮肤渗透促进剂的种类12122 21.3.21.3.2 皮肤渗透促进剂作用机理皮肤渗透促进剂作用机理2 21.41.4 合成路线的分析筛选合成路线的分析筛选 2 22 2 实验部分实验部分5 52.12.1 实验原料实验原料 5 52.22.2 实验设备仪器实验设备仪器 6 62.2.12.2.1 实验设备实验设备 6 62.2.22.2.2
8、 玻璃仪器玻璃仪器 6 62.32.3 实验原理实验原理7 72.42.4 实验方法实验方法 8 82.4.12.4.1 KF/AlKF/Al2 2O O3 3的制备的制备 8 82.4.22.4.2 N-N-苄基己内酰胺的合成苄基己内酰胺的合成8 82.52.5 实验装置实验装置8 82.5.12.5.1 反应装置反应装置 8 82.5.22.5.2 蒸馏装置蒸馏装置 9 92.62.6 分析方法分析方法9 92.6.12.6.1 薄层层析色谱分析薄层层析色谱分析9 92.6.22.6.2 气相色谱分析气相色谱分析10102.6.32.6.3 气相色谱气相色谱- -质谱联用分析质谱联用分析
9、13133 3 实验结果与讨论实验结果与讨论14143.13.1 合成合成 N-N-苄基己内酰胺的单因素考察实验苄基己内酰胺的单因素考察实验14143.1.13.1.1 反应时间的影响反应时间的影响 14143.1.23.1.2 反应温度的影响反应温度的影响 14143.1.33.1.3 催化剂用量的影响催化剂用量的影响 15153.1.43.1.4 原料配比的影响原料配比的影响 16163.23.2 分析结果分析结果16163.2.13.2.1 薄层层析色谱分析薄层层析色谱分析 16163.2.23.2.2 气相色谱气相色谱- -质谱联用定性分析质谱联用定性分析 17174.4.结结 论论1
10、919后后 期期2020参考文献参考文献2121致致 谢谢2222附附 录录23231 1 前言前言1.11.1 本课题的目的及意义本课题的目的及意义皮肤渗透促进剂有助于透皮吸收药物克服皮肤角质层的障碍，其促渗机制是使皮肤蛋白变性，可逆的改变皮肤角质层的屏障作用，且不损伤任何活性细胞，达到增加药物在皮肤的溶解度，使药物透皮吸收率增加的目的。目前多采用添加氮酮等化学促进剂，因具有副作用小等优点而日益受到关注。本文采用KF/Al2O3协同相转移催化剂通过固-液相转移法实现己内酰胺的N-烃基化反应。以己内酰胺和苄氯为原料，相转移催化合成一种新的皮肤促渗剂。为固-液相转移催化方法的研究及皮肤促渗剂的开
11、发奠定研究基础。通过近一个月对文献检索的查找我们得知，对N-苄基己内酰胺的合成路线的探索在国内研究的尚不充分，理论也有待进一步完善，在所知的研究中，其工艺条件和工艺路线也是相差很大的。我们研究此课题目的，是在中外文献研究的基础上，探索在我们现有的实验室条件下合成N-苄基己内酰胺的条件温和、过程简单、易于发生、安全合理的反应路线，在得出产品的基础上进一步探索几种重要反应因素对其产率、纯度的影响。1.21.2 皮肤渗透促进剂的国内外发展现状皮肤渗透促进剂的国内外发展现状直到二十世纪初，人们仍认为皮肤是微生物、化学物质和药物不可透过的屏障，一次偶然的发现，二甲基亚矾与皮肤接触后可被吸收进入体循环，才
12、使上述观点得以改变。1924年，Bein提出皮肤最外面的角质层是药物经皮肤渗透的最主要的阻力。后来SboePuleni等人指出经皮肤渗透是受角质层限制的被动扩散过程。Miboacni等测定了一些模型药物在角质层中的表观扩散系数，指出虽然皮肤有良好的屏障特点，但是某些药物还是具有较大的渗透性。这些研究奠定了经皮给药系统研发的基础川。目前正在研究的通过经皮给药的药物及通过经皮给药方法治疗的疾病很多，主要包括心血管病、呼吸道疾病、疼痛、骨骼疾病、恶心及呕吐、神经或精神疾病、抗衰老、疫苗接种等。由于皮肤对绝大多数药物具有良好的屏障功能，因此很多化学、药剂学和物理学方法都被研究用于促进药物的经皮渗透，渗
13、透促进剂具有易于处方成型和易于长时间大面积应用于皮肤的优点，但是到目前为止，只有屈指可数的几种促渗剂能达到理想的促渗作用，满足药物治疗效果，且其对大分子药物的促渗效果十分有限。近年来,载体氟化物作为一种碱性催化剂在有机合成中得到广泛应用，其特点是反应条件温和、催化反应活性高、选择性强、后处理简单、产率高且无机载体可再生重复使用，有学者将KF/Al2O3应用到合成月桂氮酮中获得满意结果。但己内酰胺N-烃基化产物仍停留在月桂氮酮的研究上，关于己内酰胺N-烃基化其他产物很少有报道。1.31.3 皮肤渗透促进剂的种类及作用机理皮肤渗透促进剂的种类及作用机理1.3.11.3.1 皮肤渗透促进剂的种类皮肤
14、渗透促进剂的种类1212(1)表面活性剂类该类促进剂包括多种阴离子、阳离子和非离子表面活性剂。(2)月桂氮酮及其类似物月桂氮酮是一种新型皮肤促进剂，被广泛用于药物的皮肤促渗吸收。(3)醇类这些化合物在经皮给药制剂中常作为载体，对药物和其他促渗剂起到融解和混合的作用，单独作为吸收促进剂则效果不佳。1.3.21.3.2 皮肤渗透促进剂作用机理皮肤渗透促进剂作用机理皮肤渗透促进剂的合成及应用研究如下：一改变皮肤角质层皮肤排列作用:在渗透促进剂的作用下，位于类脂基质层结构中的腔隙膨胀、扩展并使相邻的腔隙融合，最终形成网状的腔隙系统，构成渗透路径，从而有利于物质分子通过角质层；二影响皮肤角质层水合作用：
15、促进剂能提高皮肤表面角蛋白中含氟物质与水的结合能力，提高角质层的水合作用，便与药物分子穿透，从而促进药物的透皮吸收；三溶解皮脂腺管内皮脂的作用：促进剂可渗入皮肤皮脂腺管内，溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞，降低皮脂腺管内的疏水性，使皮脂腺成为离子型药物透过皮肤的主要通道；四扩张汗腺和毛囊开口的作用：促进剂通过膨胀和软化角质层，使汗腺、毛囊的开口变大，有利于药物通过而促进药物透皮吸收；五抑制局部血液流速，增加局部药物浓度:促渗剂在促进药物透皮的同时抑制血液流速，使药物在皮肤局部浓度增加而提高药物在局部应用效果。1.41.4 合成路线的分析筛选合成路线的分析筛选经过对中国期刊网文献的检索以及查找相
16、关中英文资料的分析学习，我们得知，对 N-苄基己内酰胺的合成原理为己内酰胺中氮上发生烃基化反应。反应方程式：NHOCH2ClKF/AL2O3,KOH,K2CO3NOCH2+ HClPTC , 由于 N-烃基化反应的工艺条件（如催化剂、溶剂、反应时间、反应温度）在不同的文献和报道中相差很大，按主要的不同点，将实验方法分为以下几种6： （1）无催化剂法氢化钠法此法是生产 N-烃基化产物的原始工艺，在甲苯或石油醚溶剂中，己内酰胺首先与氢化钠作用，生成己内酰胺钠盐，然后在氮气保护下，与卤代烷烃缩合生成 N-烃基化产物。该法是报道较早的合成工艺，所用缩合剂 NaH 非常活泼，操作危险，且其价格昂贵，生产成本高。醇钠法醇钠法用醇钠代替氢化钠作为缩合剂制备 N-烃基化产物，与氢化钠法相似，需要两步合成。该法中醇钠化学性质活泼，仍需 N2保护，
