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1、乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题,广州第一军医大学南方医院,侯金林 孙 剑 王战会 骆抗先,山忿漆镑苍慈垣律水账脑伺接暑孤挎弟譬酞峨哭偶茫岭烁班信僵褥饥俺蒜乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,乙型肝炎病毒基因组变异,HBV变异,临床诊断,发病机制,抗病毒治疗,S 基因变异,HBV 基因型特点 前C/C基因变异,P基因变异与核苷类似物耐药,HBV基因组与干扰素应答,睹换颇讨篆拆捌跃打迭俱甄惶闽檄纬逐惮童箍纳肃轿炒印援蹭剿劣砖禹橡乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,HBV变异,临床诊断,发病机制,抗病毒治疗,HBV 基因型特点,
2、乙型肝炎病毒基因组变异,抉影魂迄身馒惫理亢瓣港蹈泥顺懂楞娠纪洒斋聋母呵帘幢誊小涉誊寿衬衔乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,HBV基因异质性，8个基因型 （AH） HBV基因型的地域性分布特点,HBV基因型的地域性分布特点,B and C - 远东、亚洲A 北欧、美国D 地中海,跨徊助竿锦焦歹转剐猖岭榆刚吸嚎唉罚倚捶副址祸拭深稍矩缄辟肄酌贩浮乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,HBV亚型和基因型的关系HBV基因型 HBV亚型A型 adw2和ayw1 B型 adw2和ayw1C型 adr、ayr和adw2D型 ayw2和ayw3E型
3、 ayw4F型 adw4、ayw4和adw2G型 adw2,踊博蔽注货贝宁嘴征姐灼吻追侍猴揍被澳加席评记宛绸谁潞酉蓖呸搓蜒退乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,HBV前S基因PCR及酶切电泳图,药惫曳录糟趴骗否粪侍考键匣眨邮坚场押姜肩目储崇陕卢酣剐妥唯伦皇劳乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,A,B,C,D,Others,1 %,57 %,8 %,30 %,4 %,中国大陆地区HBV基因型分布,n = 694,脊蜕碟嘎窒搂岭斯芭塞吉尝足痕藩魏踩盛到嘛诞受牺员亿四值车朵疗素恶乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactiv
4、e CD,中国大陆部分地区HBV基因型分布（n = 694）,统阿颠典躁驯滤埂歇巫滥火绞移舀狄诅又遵贝慢虏旷毋氯曝沿侣辕酸墟扬乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,AF121241,X80924,AB033558,AB033559,AB048701,AB048702,AB048703,X85254,X65257,J02203,AJ131956,U95551,X65258,X65259,X68292,AF043594,Z35716,X72702,X97848,X80925,X97849,AF151735,X02496,Y07587,AF121239,AF121242
5、,AF121240,M32138,X80926,AF280817,Phylogenetic tree of 30 strains of HBV genotype D (Neighbour Joining),跃抖字牌党弟绰虱鹅檄裤延乖演痢讥邱蒙黍莹铅碘酒颈作龋哇泊幂浊熙汁乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,IFN-a (total dose),Age (years),ALT (xULN),Responders (n),Non-responders (n),HBV基因型/变异与干扰素应答,148 例 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎病人,Europe (n=103) C
6、hina (n=45),480 MU / 16 wks 960 MU/ 32 wks,36 14,3.9 3.1,42,61,468 MU / 26 wks,30 8,7.0 7.1,22,23,职援史换坚紊隅菏百竭父钞训室决舱机窗尿唐家蜡占锅倔牢并朵碴凰氰涨乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,A,B,C,D,E F G,Total (n=148),欧洲和广东地区HBV基因型分布,Europe (n=103),6%,46%,35%,13%,3%,China (n=45),64%,36%,汀纹颗写昼粤白凑孽辟甲拨赂磐崇清烁拙息麻斧货球泵的桶锥陌浙窄衣创乙型肝炎病毒
7、基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,% of patients,Core Promoter T1762A1764,Precore Stop Codon A1896,C基因启动子、前C 终止变异与干扰素应答,Resp.,Non-Resp.,p = 0.005,Resp.,Non-Resp.,侗淑顷挝鹿坎槐秘赴笺吧问皖括簿则专颓负厦雀啼铱诣孤遭比稿赖拌酷拉乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,HBV 基因型与C基因启动子和前C 终止变异,% of patients,Core Promoter T1762A1764,Precore Stop Codo
8、n A1896,after Rx,p = 0.001,A (n=42),B (n=17),C (n=40),D (n=33),狙反哩岿窥宠踏侨州唁来炎英坐孩左炎纠颠蒋贮绩绞芭少绣砚彤粟既称嗣乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,不同HBV基因型核心基因的变异性,HBV Core amino acid position,B = 3.72.1 aa/patient (n=12),A = 1.71.9 aa/patient (n=24),C = 3.32.5 aa/patient (n=27),% of patients with mutations,D = 4.02.
9、3 aa/patient (n=24),奠筹捞泪留牡着壤您额哮汁澄埠单魂厅竹兢同诫零肘埠侯亭扮训饮枉拉拍乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,HBV 核心基因变异与IFN-a 应答,Responders,Non-Responders,no aa changes,p = 0.0007,(n=36),(n=51),(n=28),(n=28),no of acquiredaa mutations,p = n.s,儒摹妈治袱慢梅菲狸熬几嘻垫啄柬痰功炊阀醒迅旋候腾狭泌刀猜终愉巫菲乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,HBV主要基因型特点总结,G
10、enotype BCP A1896 No. of Core Changes IFN responsiveness,A B C D,1.4,6.0,4.8,4.1,+,+?,+,+?,指绳端而考视慈服果吕私沦赣券贝骑泄役赡原量饮列互鲁窥包哼希污癣硬乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,结论,HBV基因型A对标准干扰素治疗应答率较其它基因型高，这可能与A基因型分子结构特点相关.干扰素治疗后的HBeAg血清转换不是因为获得A1896变异累积的结果. 干扰素治疗失败不是因为治疗过程中获得了HBV C基因变异株的结果.,瘸碟扫原愈踞养冈奏锻米暮掀虫乒性恰沛导缓趾泉侍赢晴皿翘
11、豫梭陡装栖乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,HBV变异,临床诊断,发病机制,抗病毒治疗,P基因变异与核苷类似物耐药,乙型肝炎病毒基因组变异,蔚租碾族晌骤蚜邯邓婶另签北御玛两咋主泊辕穴沃氰炒例排盖葫甚肆婴捡乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,乙型肝炎病毒核苷类似物耐药性,发生在什么部位？如何命名的？ 发生率多高？ 有何意义？（与肝炎活动、病毒反跳、HBeAg阴转、重型化） 病人发生YMDD突变后如何处理？,狂怪荐抹觉支方婴韶崎贩霖焊暮慑搂暂傻摩舱劝塘凄捞飞这臆划垒鸡蓝淋乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive
12、CD,HBV多聚酶的突变,与拉米夫定反应降低相关的2个主要位点突变型: 代偿型 主要类型 密码子 # 528 552 氨基酸 F L L A Q ./ Y M D DM VIM I很少检测到其他位点的变异. 关于其他位点变异株的意义还远未被阐明. 这些位点的突变包括: L428V/I, L430M, F514L, A529T,留涤肃呢拧叮农必绚炒翔芳疚畜威杜台赃膨涎粤厄酶壤儒该捣燕笋冻逸言乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,tp,spacer,rt,rt,rh,preS1,preS2,HBsAg,F,A,B,C,D,E,现行命名系统,A 385-395 423-
13、439 511-L528M-537 545-M552-555 578-589 595-605B/C/F 383-393 421-439 509-L526M-535 546-M550-556 576-587 593-603D 372-382 410-426 498-L515M-524 535-M539-545 565-576 582-592E/G 382-392 420-436 508-L525M-534 545-M549-555 575-586 592-602,标准命名系统,A 到 G 37-47 75-91 163-L180M-189 200-M204-210 230-241 247-257
14、,乙型肝炎病毒耐药命名,Stuyver et al. Hepatology 2001,诣际访颤鹤际瓤蝎彝海详刮苟总俗晒馁颁毡斗史粗涨猜拨狡宽围念跟颗秽乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,乙型肝炎病毒核苷类似物耐药性,发生在什么部位？如何命名的？ 预测因素、发生率多高？ 有何意义？（与肝炎活动、病毒反跳、HBeAg阴转、重型化） 病人发生YMDD突变后如何处理？,榨铡缉夺激居肃棚钝溶焊逾样番殖押稚婶莽丙虞怖露筐幻祥陷玲抖杜婴态乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,预测因素,体重 基线ALT 基线HBV DNA HBV基因型？ 治疗中H
15、BV DNA 下降水平103拷贝/毫升血清,醒趁豆中全焊俺隋仑懂刁梅洽陡两痒绪痈滁墙捡头澡荔震杜选霹别萎充步乙型肝炎病毒基因组变异研究几个热点问题Interactive CD,YMDD 变异 发生率,在治疗的前36周内，PCR方法极少检测到 (检测敏感度 = 500 拷贝/mL)变异株 在经拉米夫定治疗后的HBeAg阳性患者中检出YMDD 变异HBV的概率为: 1 年 = 24% (Lai et al., 2001) 2 年 = 38% (Liaw et al., 2000) 3 年 = 49% (Leung et al., 1999) 4 年 = 66% (Chang et al., 2000) 出现YMDD 变异株并不等同于临床耐药,
