《从机制到循证看他汀安全性.》由会员分享，可在线阅读，更多相关《从机制到循证看他汀安全性.（69页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、从机制到循证 看他汀安全性,仅供医药专业人士参考,审批号：405894.022有效期至2016年6月29日,主要内容,回顾他汀发展历程中的安全性事件： 对他汀安全性的关注日益增加1-6,1. Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26. 2. http:/www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM173692.pdf 3. www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/doc
2、uments/websiteresources/con2033539.pdf 4. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm 5. http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 6. http:/ http:/www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM173692.pdf 2. http:/www.
3、fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm172268.htm,FDA指出，西立伐他汀致死性横纹肌溶解症较常见于：大剂量用药，用于老年患者,以及尤其与吉非罗齐合并用药时,1996年，西立伐他汀上市后，美国FDA收到31例因西立伐他汀引起横纹肌溶解导致死亡的报告,2007年阿托伐他汀基于安全性考虑修改说明书1,www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con2033539.pdf,药物相互作用 出血性
4、卒中风险,基于药物相互作用建议： 阿托伐他汀与抑制其代谢的药物（通过CYP450 3A4 抑制）合用时，若有可能应考虑 替换药物，若合用，应以阿托伐他汀最低剂量10mg给药，并在滴定剂量前密切监测血脂 基于出血性卒中风险的建议： 对于既往有出血性卒中或腔隙梗塞的患者，阿托伐他汀80mg的风险和获益的平衡 尚未确切，在启动治疗前应谨慎考虑是否具有潜在的出血性卒中风险,2011年FDA因肌病风险限制辛伐他汀80mg的使用,1. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm 2. SEARCH Study
5、 Collaborative Group. Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 16581669,肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK10x ULN,Patients taking simvastatin 80 mg daily have an increased risk of myopathy compared to patients taking lower doses of this drug or other drugs in the same class. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) i
6、s recommending limiting the use of the highest approved dose of the cholesterol-lowering medication, simvastatin (80 mg) because of increased risk of muscle damage.,SEARCH研究，辛伐他汀80mg与较低剂量辛伐他汀或大多数其它他汀比，致死性横纹肌溶解症的发生风险显著升高2。基于SEARCH研究，FDA发出安全性警告，限制辛伐他汀80mg的使用 1,辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用， 肌病发生风险显著增加1,Li
7、nk E, et al. N Engl J Med 2008; 359 (8): 789-99.,SEARCH研究,胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP450 3A4代谢,2013年CFDA要求他汀类说明书补充 药物相互作用部分信息1-2,药物相互作用： 他汀类药物通过肝酶CYP3A4代谢，因此，理论上认为对该酶有抑制作用的药物，均可导致他汀类暴露量升高，增加包括横纹肌溶解在内的严重不良 反应的发生风险。此外，一些研究也证实了此类相互作用风险的存在1,1. http:/ 2. http:/ 药品生产企业应主动对本企业药品说明书中药物相互作用部分的内容进行审查2,2012年,2013年,权威血脂指
8、南： 重点关注他汀的肝脏、肌肉安全性和药物相互作用1-3,Reiner Z, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818 Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45. Jacobson TA. J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-4.,- -：未提及他汀的肾脏安全性,主要内容,1. CYP450 3A4 代谢,2. 亲水亲脂性,他汀不利的药物相互作用,1. 任夏洋, 赵志刚. 药品评价 2010; 7(6):4
9、2-45. 2. 孔永红. 中国医疗前沿 2009; 4(21):94-95. 3. Kyrklund C,et al.Clin Pharmacol Ther 2000; 68(6):592-7.,主要经CYP450 3A4代谢的他汀与 CYP450 3A4抑制剂合用, 提高他汀的血药浓度,Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,辛伐他汀,阿托伐他汀,3.9倍,10倍,5倍,3倍,4倍,*血药浓度-时间曲线下面积；活性辛伐他汀酸,他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，不良反应显著增加1,一项回顾性观察研究，对2000年7月1日至200
10、4年12月1日期间行政管理式医疗索赔数据库里因与他汀暴露相关的肌肉、肝脏和肾脏疾病住院的患者的数据进行分析，以了解他汀的安全性。结果显示，接受他汀与CYP450 3A4抑制剂合用的患者，其肌痛、与药物相关的肾脏和肝脏不良事件风险较他汀单药治疗患者显著增加。,Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.,临床众多药物经CYP450 3A4 代谢1-4,1. Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7; 2.Williams S, et al. Psychos
11、omatics 2007;48(6):537-47; 3. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58; 4.Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467.,临床主要经细胞色素P450 3A4代谢的常用药物1-4,权威指南强调：需评估他汀潜在的药物相互作用1-3,1.Perk J, et al. Int J Behav Med 2012;19(4):403-488; 2. Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.; 3.K
12、ellick KA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S30-46.,他汀会导致肌痛，因他汀需要长期服用，在启用时应评估药物相互作用,充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书,临床医生在处方他汀进行治疗时，意识到潜在的药物相互作用并采取措施预防非常重要,药物相互作用,2012年ESC心血管疾病的预防临床实践指南1,2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南2,2014 NLA他汀药物相互作用的临床指导 3,中国人更易发生他汀药物相互作用风险1,Kellick KA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl)
13、:S30-46,老年人 中国/日本人 HIV患者 丙型肝炎及非酒精性脂肪肝患者 儿科患者 家族性高胆固醇血症患者 慢性肾脏疾病/终末期肾病患者,2014 NLA他汀药物相互作用的临床指导,可定 不依赖CYP450 3A4代谢，潜在药物相互作用少1,1. 可定中国说明书 2. 阿托伐他汀（原研）中国说明书 3. 辛伐他汀中国说明书,主要内容,1. CYP450 3A4 代谢,2. 亲水亲脂性,亲脂性是他汀介导肌、肝毒性的重要危险因素1-4,1. Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37. 2. Schachter M. Fundam Cli
14、n Pharmacol 2005; 19(1):117-125. 3. Maeda A, et al. Atherosclerosis. 2010;208(1):112-8. 4. Rosenson RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16.,他汀诱发肌病的机制1-2,1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2. Evans M, Rees A. Drug Saf. 2002;25(9):649-63., 肌细胞复制,肝脏效应,肌肉效应,HMG-CoA 还原酶,肌细胞膜功能异常 肌细胞能量代谢异
15、常,亲脂性他汀更易扩散进入肌肉组织1-2,1. Rosenson RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16 2. McTaggart F. Atherosclerosis Supplements . 2003;4:9-14,在原代培养的人骨骼肌细胞中不同他汀抑制胆固醇合成的效应与药物浓度的相关性2,亲脂性他汀肌毒性风险显著增加1,Dale KM, et al. Am J Med. 2007 Aug;120(8):706-12.,不同他汀药理特性有差异，可定为亲水性他汀1,McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):2
16、8B-32B.,亲脂性增加,亲水性增加,相对亲脂性,可定肌酶、肝酶升高发生率与安慰剂相当1,一项meta分析，对72项阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管事件的随机临床研究，共159 458例患者进行分析，以确定不同他汀的不良事件。,Alberton M, et al. QJM. 2012 Feb;105(2):145-57.,主要内容,1. 他汀与肝脏安全性,2. 他汀与肌肉安全性,3. 他汀与肾脏安全性,4. 他汀对血糖的影响,他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者 非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者， 可安全应用他汀 慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌证,
