《新药发现的策略与方法ppt培训课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新药发现的策略与方法ppt培训课件（49页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、新药发现的策略与方法,一、新药发现的历史沿革,1、史前阶段 药物是精神的附属品2、本草阶段 确立了药物的物质属性(1) 西方传统医学理论：“风、火、水、土”四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元素与四性相互作用，决定四种体液。盖仑方剂与放血疗法。,盖仑方剂与放血疗法,（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。中药、刮痧、拔火罐、针灸。,神农尝百草,一、新药发现的历史沿革,3、近代药学阶段 分离天然药物的化学成分,一、新药发现的历史沿革,4、现代药学阶段 生命科学主宰药学Antonie Van Leuwenhoek 发现细菌巴士德灭菌法科赫发现致病
2、菌（1906获诺贝尔医学奖）艾立希提出化学受体概念，发现606磺胺类抗菌药问世弗来明偶然发现青霉素生化药物异军突起(班廷发现胰岛素）生物制药、基因工程药物崭露头角从清末到今日，中医中药的是是非非,列文虎克发现细菌,巴斯德灭菌与医药、酿酒、蚕丝业,科赫发现致病菌,炭疽杆菌,结核杆菌,霍乱弧菌,淋球菌,艾立希提出化学受体概念，发现606,先导物-百浪多息,1932年Domagk发现了百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例。,发现-基本结构,推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用,发现-基本结构,
3、而且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效，只有在动物体内显效 从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺,发现-磺胺,早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体 体内外均有抑菌活性,弗莱明发现青霉素,班廷发现胰岛素,基因药物与基因工程药物,中药的是是非非,二、药物靶标与新药发现,1836 推测肾脏病与高血压有关 1898 肾提取物有加压物质 1956 分离出血管紧张素II 1957 合成出血管紧张素II 1971 发现肽类血管紧张素II受体拮抗剂 1972 发现肽类ACE抑制剂 1975 发现卡托普利 19
4、88 发现氯沙坦,二、药物靶标与新药发现,19471967 NIH关于冠心病的流行病学调查,发现胆固醇是冠心病的罪魁祸首。19681974 美、日、意、荷、芬、希腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进一步证实胆固醇是冠心病的罪魁祸首。19721974 证实羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。1976 发现美伐他汀。,1958：农业部与国立癌症研究所制定天然产物抗癌计划 1962：Arthur S. Barclay 采集太平洋红豆杉树枝、叶、皮 1967：Monroe E. Wall 分离出活性成分 1971：公开其化学结构，命名为紫杉醇,二、药物靶标与新药发现,三、新药发现的主要途径,1、
5、意外发现60 年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。,铂配合物 cisplatin,三、新药发现的主要途径,1、意外发现80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。,联苯双酯,三、新药发现的主要途径,2、药物筛选（1）原始时期的筛选 神农尝百草（2）传统药物筛选由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛
6、选。,百浪多息 prontosil,三、新药发现的主要途径,2、药物筛选（3）高通量筛选分子和细胞水平筛选模型建立样品库的建立和样品制备技术自动化操作技术实验结果的检测筛选数据的获得数据处理结果分析和先导化合物或候选药物的确定,三、新药发现的主要途径,3、定向发掘 （1）从已知药理作用的植物中分离有效成分,吗啡 morphine,镇痛新 pentazocine,哌替啶 pethidine,三、新药发现的主要途径,3、定向发掘 （2）已知生化物质为基础发现先导化合物,组胺 histamine,西咪替丁 ximetidine,三、新药发现的主要途径,3、定向发掘 （2）已知生化物质为基础发现先导化
7、合物,5-羟色胺 serotonin,吲哚美辛 indomethacin,三、新药发现的主要途径,4、药物设计（1）已知受体三维结构,天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽键示意图,取代环脲能和酶中的底物结合部位结合，阻断酶的水解功能,三、新药发现的主要途径,4、药物设计 （1）已知受体三维结构,天冬氨酸蛋白水解酶药效团的空间距离,计算机搜索化合物三维数据库，发现取代双香豆素对该酶有强效,三、新药发现的主要途径,4、药物设计 （1）已知受体三维结构三维结构搜索法模板定位法原子生长法分子碎片法动力学计算法,三、新药发现的主要途径,4、药物设计 （2）未知受体三维结构,H1受体阻滞药的三维药效基团,苯
8、海拉明 diphenhydramine,特菲那定 terfenadine,三、新药发现的主要途径,4、药物设计 （2）未知受体三维结构活性类似物法药效基团模型法假想受体点阵法分子形状法比较分子场法,三、新药发现的主要途径,4、药物设计 （3）从代谢物中发现先导化合物,保泰松,代谢产物1,代谢产物2,磺吡酮silfinpyrazone(抗痛凤药）,代谢产物1抗炎作用强 代谢产物2促进尿酸排泄,三、新药发现的主要途径,4、药物设计 （4）从药物的副作用中寻找先导化合物,磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，发现有降血糖副作用,格列吡嗪 glipizide,格列齐特 gliclazide,三、新药发现的主要
9、途径,5、先导化合物优化（1）天然化合物简化,吗啡 吗啡喃类 苯并吗啡烷类 哌替定,三、新药发现的主要途径,5、先导化合物优化 （2）合成类似物日本武田公司发现AngII受体拮抗剂S8308美国度邦公司进行类似物研究，发现氯沙坦,Lead compound S-8307 X = Cl IC50 = 40m S-8308 X = NO2 IC50 = 15m,EXP6155 IC50 = 1.2m ED30 (i.v) = 10 mg/kg,EXP6803 IC50 = 0.12m ED30 (iv) = 11 mg/kg,EXP6803 IC50 = 0.23m ED30 (i.v) = 3.
10、7 mg/kg ED30 (p.o.) = 11 mg/kg,Losartan IC50 = 0.12m ED30 (i.v) = 0.8 mg/kg ED30 (p.o.) = 0.59 mg/kg,三、新药发现的主要途径,5、先导化合物优化 （3）连接两个药物或药效基团瑞士Roche公司研制的Ro-23-9424由氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成,三、新药发现的主要途径,5、先导化合物优化 （4）定量构效关系QSAR日本人古贺弘等以4喹诺酮3羧酸为基础，以R1,R6,R7,R8H为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进行构效关系研究，研发出诺氟沙星。,4喹诺酮3羧酸,诺氟沙星
11、 norfloxaxin,三、新药发现的主要途径,5、先导化合物优化 （5）三维定量构效关系3DQSAR,三、新药发现的主要途径,6、生物药物 （1)生化药物 （2)基因工程药物 （3)基因药物 （4)抗体及疫苗 （5)诊断试剂,四、创新药物的类型,1、改变药物应用形式的创新药物（1）新剂型，（2）新复方制剂2、部分创新药物（1）作用机制相同而化学结构不同如：硝苯吡啶和地尔硫唑（2）作用机理相同而且化学结构与已知药物类似 如：青霉素和半合成青霉素, 络沙坦的发现（3）药物的新作用 如：伟哥治疗阳痿，阿司匹林治疗心血管系统疾病,四、创新药物的类型,3、完全创新药物（1）独特的适应症 可治疗缺乏有
12、效治疗药物的疾病（2）独特的作用机理 比如神经元凋亡的机理，神经元、心肌细胞再生的机理（3）新的作用靶点 人类基因组计划和蛋白组学将导致新药物靶点发现（4）新化学结构 如头孢类抗生素对于青霉素类抗生素（5）其他 如代谢方式不同的药物,五、发现药物靶标的主要方法,1、分子流行病学调查2、人类遗传学研究3、人类功能基因组学4、蛋白组学5、生物信息学6、药理学（最重要的途径）7、模式动物,六、创新药物研发的基本过程,1、疾病分子靶标的发现2、药物靶标的选择3、筛选模型的构建4、活性筛选、发现先导化合物5、确定候选药物6、制药工艺研究（合成工艺、制剂工艺）7、临床前评价（质量控制、药效学、毒理学、药代动力学、一般药理学）8、临床评价（IIV期临床试验）,Thanks!,
