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1、如何设计诊断试验 -以GP73诊断HCC为例,复旦大学临床流行病学/循证医学中心 张博恒,意义和需求：,临床多学科协作，MDT，医技科 基础研究成果转化 大量新的技术引入 生物信息库(biobank)临床医生比以前任何时候更需要检验学科帮助,诊断试验(diagnostic test),通过诊断试验进一步把病人与可疑有病但实际无病者区别开来诊断试验以明确区分病人与无病者为目的。确定患病者，排出无病者。,如何建立一个诊断试验？,尚缺乏一个公认的规范 但有学习的机会,Early Detection Research Network (EDRN),Phases of Biomarker Develop
2、ment for Early Detection of Cancer,1. Study design: prospective cohort studies. 2. Internal validity: bias control 3. Consistency 4. Directness: 5. Precision: sample size, the techniques, variation in population 6. Other factors,主要内容,诊断试验的设计 真实性 (validity) 可靠性 (reliability) 临床应用价值 (clinical applicab
3、ility) 诊断试验常见的偏倚,真实性 vs 可靠性,主要内容,诊断试验的设计 真实性 (validity) 可靠性 (reliability) 临床应用价值 (clinical applicability) 诊断试验常见的偏倚,一. 诊断试验真实性评价设计,真实性是指诊断试验的结果与实际情况的符合程度。 最基本的方法是将待评价试验与金标准进行盲法比较,1. 金标准（gold standard）,参考试验(reference test) 某一待评价诊断方法必须与已有的公认的、准确的、可靠的诊断方法相比较，才能甄别出其好与坏。这种公认的、可靠的、准确的诊断方法，在诊断试验中称之为金标准。,1.
4、 金标准(2),不能绝对地认为“真”诊断结果永远是对的 金标准是当前公认的 对有些研究对象来说，金标准的结果可能是错的。,2. 研究对象,能代表试验检查对象的目标人群（受检对象总体） 一个成熟的诊断试验建立，通常需要经过三个阶段的研究。不同阶段研究对象不同。,三个阶段,初期：回顾性或病例-对照设计 选取一组已确诊疾病对象作为阳性，无病对象作为对照。两组对象均进行待评价试验检查。 中期：回顾性或病例-对照设计 早期和轻微的病人，包括会干扰诊断试验结果的有合并症病人。对照为常需鉴别诊断的疾病。 后期：前瞻性或队列，或横断面设计 选取一组符合要求的对象，所有的对象均进行待评价试验检查，并获得正确的诊
5、断结果。,血清： 无肝病39 肝病无肝硬化36 肝硬化38 肝癌57,诊断试验评价,TN(true negative)=真阴性 TP(true positive)=真阳性 FN(false negative)=假阴性 FP(false positive)=假阳性,1）灵敏度（Sensitivity）真阳性率，即实际有病而按某诊断标准被正确诊断为有病的百分率。诊断识别疾病的能力。,3.真实性评价指标(1),灵敏度,3.真实性评价指标(2),2）特异度（Specificity）真阴性率，即实际无病而按某诊断标准被正确诊断为无病的百分率。正确识别无病的能力。特异度,3.真实性评价指标(3),3）假阴
6、性率漏诊率，指实际有病者而被判定为非病者的百分率。假阴性率 =1灵敏度,3.真实性评价指标(4),4）假阳性率误诊率，指实际无病者而被判定为有病者的百分率。假阳性率 =1 特异度,3.真实性评价指标(5),5）正确指数（Youdens index）又称约登指数约登指数=（灵敏度+特异度）1,3.真实性评价指标(6),6) 似然比(likelihood ratio, LR)：反映灵敏度和特异度特征的综合指标 阳性似然比：LR + 真阳性率/假阳性率灵敏度/误诊率灵敏度/(1-特异度） 阴性似然比：LR - 假阴性率/真阴性率漏诊率/特异度,诊断试验真实性指标计算(例),LR在分级资料中的计算(例
7、),LR(+)=(45/141)/(27/176)=2.08,真实性评价指标(7),7) 受试者工作特性曲线（ROC曲线）: 灵敏度 与 1-特异度 作图ROC曲线下的面积(AUC)反映了诊断试验的准确性。 比较多个诊断试验诊断效率的统计分析,ROC制作(例),ROC曲线,ROC统计学推断,AUC估计：ROC -Asymptotic Normal-Obs Area Std. Err. 95% Conf. Interval-112 0.8828 0.0317 0.82067 0.94498,4.诊断试验界值,一项好的诊断方法应该既没有漏诊也没有误诊。灵敏度与特异度之间的关系则是当其中一个升高时，
8、另一个必然降低,理想的正常人群与病人试验结果分布现实的正常人群与病人试验结果分布,诊断界值区分有病与无病,假阳性,假阴性,灵敏度高，假阴性低。 SnNout：高灵敏度试验，若结果为阴性，有助于排除疾病,无病,有病,a,c,b,d,a,诊断界值区分有病与无病,特异度高，假阳性低。 SpPin：高特异度试验，若结果为阳性，有助于诊断疾病,无病,有病,a,c,b,d,a,诊断界值区分有病与无病,要权衡灵敏度和特异度,无病,有病,a,c,b,d,a,诊断界值区分有病与无病,确定诊断试验界值的基本方法,正态分布法 百分位数法 ROC曲线法 临床判断法,样本量的估计,取决于研究的目的和试验的变异度 若目的
9、是为了选出一个亚组：computer simulations 若第三阶段评价：比例，患病率，综合,主要内容,诊断试验评价的设计 真实性评价 (validity) 可靠性评价 (reliability) 临床应用价值 (clinical applicability) 诊断试验评价中常见的偏倚,可靠性(reliability),又称信度、精密度：指在完全相同的条件下，重复进行试验时获得相同结果的稳定程度。 测量变异：观察者间的变异、观察者的自身变异、测量仪器、试剂的变异及研究对象的生物学变异（个体内及个体间）等,1.计量资料,标准差 变异系数（CV）=标准差/均数100% 变异系数和标准差越小，可
10、靠性越好。,2.计数资料,用观察符合率与卡帕值（Kappa value）表示。 观察符合率又称观察一致率，指两名观察者对同一事物的观察或同一观察者对同一事物两次观察结果一致的百分率。前者称观察者间观察符合率，后者称观察者内观察符合率。,符合率与Kappa值(例),观察符合率与Kappa值(例),实际符合率=观察符合率-机遇符合率=P0-Pc 最大可能符合率=1-机遇符合率=1- Pc,Kappa值的解释,主要内容,诊断试验评价的设计 真实性评价 (validity) 可靠性评价 (reliability) 临床应用价值 (clinical applicability) 诊断试验评价中常见的偏倚
11、,1.预测值,反映应用诊断试验的检测结果来估计受试者患病或不患病可能性大小的指标。 阳性预测值：是诊断试验结果为阳性者中真正病人所占的比例。 阴性预测值：是诊断试验结果为阴性者中真正无病者的比例,临床应用价值,阳性预测值= TP/(TP+FP)100%=a/(a+b)100% 阴性预测值= TN/(FN+TN)100%=d/(c+d)100%,2.影响预测值的因素,灵敏度 特异度 患病率,患病率对预测值的影响,P=10%,P=30%,PV+=56/234*100%=23.9% PV- =722/766*100%=94.3%,PV+=168/306*100%=54.9% PV- =562/694
12、*100%=81.0%,同样是试验阳性，在不同人群有不同的临床意义,主要内容,诊断试验设计 真实性评价 (validity) 可靠性评价 (reliability) 临床应用价值 (clinical applicability) 诊断试验常见的偏倚,诊断试验常见的偏倚,病情检查偏倚 (work-up bias) 疾病谱偏倚(spectrum bias) 参考试验偏倚(reference test bias),1.病情检查偏倚,只有对诊断试验出现阳性结果者才进一步用金标准方法加以确诊，而结果阴性者则不再做进一步检查就简单地认定无病，造成假阴性资料的缺乏。,2.疾病谱偏倚,诊断试验研究对象要求能很
13、好地代表目标临床人群，包括 各种临床类型，如不同病情严重程度/不同病程阶段 有和无并发症者 确实无病，但易与该病相混淆的其他疾病 回顾性设计是往往存在疾病谱偏倚。,3.参考试验偏倚,诊断试验的金标准不妥造成的偏倚。由于金标准不够准确，会造成错分（misclassification）,即将有病者判为无病者，而将无病者判为有病者，将会影响诊断试验评价的准确性。,参考试验偏倚(例),真实情况 不完美的金标准D+ D- R+ R-T +T Se =(100/100)100.0% Se (relative to R)=(90/100) 90.0% Sp =(100/100)100.0% Sp (relative to R)=(90/100) 90.0%,
