《药品注册现场核查管理规定》解读

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1、药品注册现场核查管理规定及药品注册现场核查要点 （药学部分） 解读 2009.7,药品的生命过程,药物研究（根据申请目的研究）撰写申报资料（支持申请目的的证据-技术性、证明性、可溯性） 技术审评（技术层面评价申报目的的合理性，证据的充分、科学、真实） 上市许可（质量标准、生产工艺、说明书） 上市后的研究（安全性、不良反应监测） 再评价、再注册（淘汰不良反应严重、疗效差的药品）,新法规实施前药品注册的状况,06、07年整顿和规范药品研制秩序全国计撤回7999个 07年10月之前，也就是划入“过渡期药品集中审评”的品种2万6千多个，资料比对发现雷同真实性问题品种约占28%，即约7280个品种。这些

2、品种都是通过了现场核查的，而且大部分出现在药学研究中。 这两部分共约3万4千个品种，企业撤回和有雷同真实性问题就约1万5千个。,一、药品注册现场核查管理规定 解读,（1）指导思想 围绕现场核查核心任务，设定核查工作目标。 确认真实性：实地确证药品研制、生产情况以及原始记录的真实性。 确认申报资料的“三性”：真实性、准确性、完整性。 确认工艺符合性：实地确证实际生产工艺是否是否与核定的或申报的生产工艺相符合。,一、药品注册现场核查管理规定 解读,（2）厘清和归纳药品注册管理办法中有关核查的描述 按原因分类：有因核查、常规核查。 按研制和生产阶段分类：临床前现场核查、临床现场核查、申报生产研制现场

3、核查、生产现场核查（上市前样品批量生产）,一、药品注册现场核查管理规定 解读,按研制阶段不同划分： 药物临床前研究现场核查 药物临床试验现场核查 申报生产研制现场核查,一、药品注册现场核查管理规定 解读,（3）明确“有因核查”的情形 有因核查主要是针对下列情形进行的现场核查 药品审评过程中发现的问题 药品注册相关的举报问题 药品监督管理部门认为需进行核查的其他情形,一、药品注册现场核查管理规定 解读,（4）现场核查主体 省局 国家局。包括：国家认证管理中心、国家药品审评中心,一、药品注册现场核查管理规定 解读,（5）现场核查参与的单位和个人 中国药品生物制品检定所 省级药检所 申请人 人员：药

4、监系统监管和技术人员，以及系统外的专家。,一、药品注册现场核查管理规定 解读,（6）职责分工 国家局 负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理 负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查 负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查 负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查 组织协调和监督管理、三种情形研制现场核查、四种情形生产现场检查。,一、药品注册现场核查管理规定 解读,B.国家药品认证管理中心 负责新药、生物制品批准上市前的生产现场检查。-两类药品生产现场检查 C.国家药品审评中心 负责组织或参与对审评中发现的问题进行核查。-可能涉及药品研制核查和生产现场检查,一、药品注册现场核

5、查管理规定 解读,D.省局 负责所受理的药品注册申请的研制现场核查 负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查 负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查 负责所受理药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查 负责本行政区域内的有一核查 -所有受理品种的研制现场核查、四种情形生产现场核查,一、药品注册现场核查管理规定 解读,说明： 研制工作跨省进行的药品注册申请，研制现场核查工作由受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责，研制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当予以协助。,一、药品注册现场核查管理规定 解读,临床前现场核

6、查程序图,一、药品注册现场核查管理规定 解读,临床现场核查程序图,一、药品注册现场核查管理规定 解读,申报生产研制现场核查程序图,二、药学研究研制现场核查要点解读,现场核查已纳入药品技术审评程序中，是药品批准上市的依据之一。要关注现场核查是核查真实性，一切的工作目标是研制的真实性问题 结果： （1）资料不真实雷同-不批准 （2）有因核查-真实性疑似问题。如 （3）第三方验证-重复试验或方法学验证如：多家申报实验结果相差很大。,二、药学研究研制现场核查要点解读,1、工艺及处方研究（3个核查点） 2、样品研制（8个核查点） 3、质量、稳定性研究及样品检验（10个核查点） 4、委托研究 共计22个核

7、查点。,二、药学研究研制现场核查要点解读,1、工艺及处方研究 1.1 研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。 主要从实验原始记录签名，仪器使用记录签名，人员招聘、培训记录，员工工资单等能证明研制人员在本单位而且确实从事过这项研究的这些方面着手。还可与从事某项研究的人员交流等等。 需要关注人员流动问题,二、药学研究研制现场核查要点解读,1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。 场所：有无相应的实验室中试车间（结合产品的特点、申报阶段） 重点关注实验室车间是否配套 设备：要有研制所用的配套设备。 重点关注设备是否完善 仪器：要根据申报品种所涉及的项目，不同

8、的剂型核查的重点不一样。 重点关注仪器是否具备，是否能正常运行，是否确实应用与该产品研制。,二、药学研究研制现场核查要点解读,对于同时进行多品种研制的单位，可以查看试验原始记录，仪器、设备的使用记录，看其设备与检测仪器是否有在同一时间重叠使用的情况？人员是否同一时间出现在多个品种的试验中。 仪器、设备还可以关联核查。,二、药学研究研制现场核查要点解读,1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。 关注 处方和或工艺研究过程的记录的有无及是否齐全。记录的真实性、原始性，可以和设备、仪器使用记录相佐证。 工艺确定的时间与申报

9、资料的一致性，与质量研究的时间上的逻辑关系。,二、药学研究研制现场核查要点解读,还要关注工艺、处方筛选的研究的原始记录是否有失败的记录。原始记录应该是最原始、真实的试验记录，而不是申报资料的翻版，申报资料应该是很多失败和成功试验的原始记录的总结。 研发记录意味着有大量的失败的记录、反复筛选的记录。,二、药学研究研制现场核查要点解读,药品的质量是设计出来的。 处方、工艺会有多条路线，需通过试验来验证最终选择。如：辅料的种类、用量，注射液的抗氧剂、抑菌剂、pH调节剂、灭菌温度、时间等的筛选，冻干产品的冻融曲线及赋形剂和膨松剂的筛选等等。 研究工作需要扎实，以后不会有先审批后研究的情况。,二、药学研

10、究研制现场核查要点解读,2.样品试制 2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合药品生产质量管理规范的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。,二、药学研究研制现场核查要点解读,2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。 关注原、辅料的来源合理,二、药学研究研制现场核查要点解读,2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。 关

11、注购入时间和试制时间的逻辑关系 关注购入量和样品试制消耗量、剩余量的关系 原料药购入样品试制开始各项试验,二、药学研究研制现场核查要点解读,2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。 关注检验报告和实验室条件、检验记录 原料药 辅料 包装材料,二、药学研究研制现场核查要点解读,2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。 原始批生产记录：关注试制时间与内容 试制时间:关注相应空调送风系统记录时间 制药用水系统记录-取水点时间 这是辅助条件,二、药学研究研制现场核查要点解读,试制

12、时间：大型设备的使用时间记录：如口服固体制剂使用的制粒机、压片机、胶囊灌装机、液体灌装机、冻干机等 原料药的合成反应罐、发酵罐、提取罐等 时间顺序的合理性：如制剂 原辅料粉碎过筛投料混料制粒干燥整粒中间体检验包装清场,二、药学研究研制现场核查要点解读,试制内容：工艺过程、设备产量及处理能力、关键工艺参数与申报资料的一致性 关注：制药用水-电导、pH等检验记录 制备过程的检验-片重、装量等 物料平衡情况 相应的消耗-辅料、囊壳、安瓿、西林瓶、胶塞、铝塑包装等等 对于多品种生产的核查,二、药学研究研制现场核查要点解读,2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。 关注样品试制量是否能满

13、足临床试验前、后的相关研究。如：质量研究、样品检验（包括生产过程中的检验和终产品的检验）、稳定性试验、药理毒理试验、微生物限度或无菌试验。,二、药学研究研制现场核查要点解读,2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。 关注留样批号、存放条件与申报资料的一致性。 关注留样量与后续试验需要量的对应关系 留样量应能满足后续试验需要量的要求,二、药学研究研制现场核查要点解读,2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。 关注申报生产的样品的原始批生产记录应与申报的生产工艺一致性。申报资料中的工艺可以没有批上产记录的详细。,二、药学研究研

14、制现场核查要点解读,3.质量、稳定性研究及样品检验 3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。 可以参照1.1研制人员的条件核查。,二、药学研究研制现场核查要点解读,3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。 场所-实验室 相应的设备和仪器-恒温恒湿箱或能保证恒温恒湿的设备；强光破坏设备等；质量研究所列项目所需的仪器都要有。 个别委托项目要参照委托研究进行。 关注设备、仪器的购置时间、安装调试时间与试验时间的对应性,二、药学研究研制现场核查要点解读,3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录

15、内容是否与申报资料一致。 关注仪器设备是否具备使用条件；是否真的用来进行研究了；要核对各个时间点的一致性。若有怀疑可以现场做试验。,二、药学研究研制现场核查要点解读,3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。 关注质量研究与稳定性研究时间的合理性。 样品制备质量研究稳定性试验,二、药学研究研制现场核查要点解读,3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。 购货发票等。,二、药学研究研制现场核查要点解读,3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。 中检所或省级药检所或有资质的公司的发票 工作对照品的制备、标化、赋值（如委

16、托标化应有委托合同或协议） 工作对照品的制备时间与用于质量研究和检验的时间 创新药的研究用对照品-为工作对照品,二、药学研究研制现场核查要点解读,3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。 依据申报资料，核对原始记录研究项目的齐全性。研究项目要完整，要有数据支撑。 关注：方法学考察研究的原始记录与相应试验图谱的对应性,二、药学研究研制现场核查要点解读,关注：数据格式是否合理，与仪器是否匹配。 如-用万分之一的天平称样，数据记录为0.00589g，就是不合理的 关注：数据是否合乎常规，比如装量等。 关注：试验细节-卡式水分测定每次检验前是否对滴定液进行标化；粉末流动性研究的堆密度、休止角测定原始记录中应有高度、底宽等数据，而不是直接就写出数据来了，因为这是计算出来的。,