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1、抗组胺药 Histamine Antagonists,第一节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists,广泛存在于动植物中的一种,结合状态 (非活性的),某种因素 作用,释放,与受体结合 (产生作用),又被称为自身活性物质,微量情况就能产生明显的生理活性。,组胺:,（或局部激素）。,化学递质，,组胺的形成、释放及作用过程,组织酸,组胺,形成,组织酸脱羧酶脱羧,释放,受到刺激后,与受体结合 (H1 H2 H3),产生作用,结合,1.组织酸脱羧酶抑制剂,抗组胺药临床分类,酞茂异喹,2.阻断组胺释放的抗组胺药,色甘酸钠,3.组胺受体拮抗剂,组胺H1R拮抗
2、剂:,组胺H2R拮抗剂：,苯海拉明,西咪替丁,里多酸钠,扑尔敏,赛庚啶,雷尼替丁,法莫替丁,组胺H1受体拮抗剂 组胺酸在组胺酸脱羧酶催化下脱羧得组胺。组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。组胺的释放依赖于钙离子和GTP的存在。 组胺的化学名称为4-(2-氨乙基)咪唑。,目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚型： H1、 H2 和H3受体。 组胺作用H1受体 兴奋，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。 组胺作用H2受体兴奋，引起胃酸和胃
3、蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。 H3受体虽已在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但作用尚不明确。,1933年在研究抗疟药时发现氨基乙基醚结构有抗组胺活性，开始对了组胺H1受体拮抗剂研究。 1. 80年代以前上市，称为第一代抗组胺药；由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；H1受体拮抗作用选择性不高，故常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-HT、抗胆碱、镇痛、局麻等副作用。限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性就成为设计和寻找新型抗组胺药的指导思想。 2. 1981年以后上市，称为第二代抗组胺药；由此发展出了非镇静性H1受体拮抗剂。
4、,一、结构类型,1氨基醚类：,苯海拉明,多西拉敏,卡比沙明,2乙二胺类：,曲吡那敏,美吡拉敏,美沙芬林,3哌嗪类：,西替利嗪,赛克力嗪,美克力嗪,4三环类：,赛庚啶,氯雷他定,酮替芬,5丙胺类：,氯苯那敏,吡咯他敏,6哌啶类：,阿司咪唑,特非那定,左卡巴司汀,氮卓司汀,依巴司汀,咪唑司汀,阿伐斯汀,乙二胺类,哌嗪类,氨基醚类,丙胺类,哌啶类,三环类,（一） 氨基醚类（Aminoalkyl Ethers）,（二）乙二胺类,（三）哌嗪类,（四） 丙胺类（Propylamines）吡咯他敏 曲普利啶,（五）三环类把H1受体拮抗剂的两个芳香环通过一个基团Y联结起来得到三环类H1受体拮抗剂。Y可以是碳原
5、子，或一个杂原子，或乙烯基，或一个碳原子和一个杂原子。异丙嗪 泰尔登（氯普噻吨）,赛庚啶 异西喷地阿扎他定 酮替芬,(六) 哌啶类,特非那定阿司咪唑(息斯敏) 克立咪唑,二、H1受体经拮抗剂的构效关系 结构通式1. Ar1为苯基，Ar2可以是苯基，苯甲基，吡啶基，噻吩甲基等。Ar2可以有卤素或甲基取代。 X可以是O，C或N。 n 一般为2。 2. 距离要求：芳环与叔氮原子之间的距离要求为56埃（23C）。 3.不共平面要求：两个芳环Ar1和Ar2不共平面时，才具有较大的抗组胺活性。 4.手性要求：手性碳原子靠近芳环时可提高和受体的立体选择性。,三、代表药物,1.盐酸苯海拉明 Diphenhyd
6、ramine Hydrochloride,苯那君,化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐,对光热稳定，,碱中稳定，,遇酸易水解。,氨基醚类抗过敏药,过敏性疾病、,副作用大，,与中枢兴奋药,使苯海拉明中枢抑制作用减轻，,又叫茶苯海明，,乘车船恶心、呕吐,(镇静镇吐),头晕、嗜睡、神经过敏等,茶海拉明，,防止晕动病,俗称乘晕宁。,8-氯茶碱结合成盐,2. Chlorphenamine Maleate,马来酸氯苯那敏,扑尔敏,有手性碳，,分子中含有两个N原子，,镇静作用弱，,具升华性,含不饱和烯键，,右 (S) 左 (R)，,药用消旋体。,故能和高氯酸成盐,使KMnO4褪色,副作用少
7、，,适合小儿用,丙胺类 抗过敏药,组胺H2受体拮抗剂 Histamine H2 Receptor Antagonists,一、概述 1. 溃疡及其发病原因 （1）溃疡：溃疡发生在胃幽门和十二指肠处 ，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤 。 （2）溃疡病因：主要有胃酸分泌过多或胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。,2. 抗溃疡药分类（按作用机制）,(1) 中和过量胃酸的抗酸药 (2) 从不同环节来抑制胃酸分泌的药物 抗胆碱能药物* H2受体拮抗剂 抗胃泌素药* 质子泵抑制剂 (3) 加强胃粘膜抵抗力的胃粘膜保护药,（1）His、Ach或G刺激胃壁细胞底边膜上相应的受体，即His受体、Ach受体或
8、G受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加； （2）经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激从细胞内向细胞顶端传递； （3）在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷成的分泌微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵H+/K+-ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氯离子则与钾离子一并经顶端膜转运至胃腔。随后，钾离子与氢离子交换，形成盐酸。,胃壁细胞分泌胃酸的过程,Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 S：胃质子泵,二、抗溃疡药代表药物,（一）组胺H2受体拮抗剂代表药物：西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等。 （二）质子泵抑制剂 代表药物：奥美拉唑,（一）H2受体拮抗剂,
9、1. 发展：,Histamine N-Guanylhiramine Burimamide,组胺 N-胍基组胺 咪丁硫脲,H,H,H,H,N,N,N,N,S,H,N,N,N,N,H,2,C,H,3,N,H,2,H,N,N,N,H,2,2.代表药物 （1）西咪替丁,咪唑类抗溃疡药（组胺H2受体拮抗剂） 别名：甲氰咪胍 ，泰胃美 化学名：N-氰基-N-甲基-N“-2-（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基硫基-乙基胍,理化性质：,1. 本品对湿、热稳定，在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲基胍，加热则进一步水解成胍。,2. 本品与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别。3. 本品经灼热，
10、放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色，这是含硫化合物的鉴别反应。3. 本品的分子具有较大的极性，脂水分配系数小。在酸性条件下，主要以质子化存在。,临床应用：,本品用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、返流性食管炎应激性溃疡均有效，临床应用中发现中断用药后复发率高，需维持治疗。本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可发生男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用。,(2)盐酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride,呋喃类抗溃疡药（组胺H2受体拮抗剂） 别 名： 甲硝呋胍，呋喃硝胺 化学名： N-甲基N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基 甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙
11、烯二氨基盐酸盐,理化性质： 1.本品在注射用含氨基酸的营养液中，室温 24小时可保持稳定，溶液的颜色、pH值、 药物的含量等均无明显变化。 2.本品经灼热、产生硫化氢气体，能使润湿 的醋酸铅试纸显黑色。 体内代谢：,本品在胃肠道被迅速吸收，代谢物为N-氧化、S-氧化和去氧雷尼替丁。,(二) 质子泵抑制剂,1. 发展: 2. 作用特点:质子泵抑制剂是已知胃酸分泌作用最强的抑制剂,质子泵只存在于胃壁细胞表面，H2受体在胃壁细胞外也存在（如脑细胞），故质子泵抑制剂的作用较H2受体拮抗剂专一，选择性高，副作用小。,3. 代表药物：,奥美拉唑 Omeprazole质子泵抑制剂类抗溃疡药（组胺H2受体拮抗
12、剂） 别 名： 洛塞克，奥克。 化学名：（R,S）5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基）苯并咪唑,理化性质：,1. 本品亚砜上的硫有手性，具光学活性， 药用其外消旋体。 2. 本品为白色或类白色结晶，mp.156.易溶于二甲基甲酰胺（DMF），溶于甲醇，难溶于水。具弱碱性和弱酸性，国外有其钠盐供药用。 3. 本品在水溶液中极不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。,体内代谢：次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物,临床应用：,奥美拉唑能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率高，对用西咪替丁或雷尼替丁无效的卓艾氏综合症患者也有效。一般认为比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高，速度快，不良反应少。,
